Rituximab: Thuốc chống ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Rituximab

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Lọ 10 ml và 50 ml dung dịch 10 mg/ml truyền tĩnh mạch.
• Lọ 1400 mg/11,7 ml Rituximab tiêm dưới da.

Thuốc Rituximab chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• U lympho không Hodgkin.
• Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho.
• Viêm khớp dạng thấp.
• Bệnh macroglobulin huyết của Waldelstrom.
• Bệnh bạch cầu tế bào lông tái phát hoặc kháng thuốc.
• Bệnh xuất huyết do giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân.
• Pemphigus thông thường.

Rituximab là một kháng thể đơn dòng kháng kháng nguyên CD20 là protein xuyên màng, kỵ nước có chủ yếu trên bề mặt của các tế bào lympho B đã thuần thục và tiền lympho (pre-B).

Biểu hiện của kháng nguyên CD20 rất cao ở trên 90% tế bào B u lympho không Hodgkin nhưng CD20 lại không có trong các tế bào gốc tạo máu, giai đoạn tiền lympho B bình thường và các mô bình thường khác.

CD20 có liên quan đến việc điều hòa sự khởi động và biệt hóa chu kỳ tế bào và cũng hoạt động như một kênh calci.

Sau khi đoạn Fab của rituximab gắn vào CD20, đoạn Fc phát động phản ứng miễn dịch dẫn đến sự tiêu hủy các tế bào B bình thường và ác tính, có thể là do độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent cellular cytotoxicity).

Đoạn Fab của thuốc gắn vào CD20 và đoạn Fc phát động phản ứng dẫn đến sự tan rã của các tế bào B bình thường và ác tính.

Cơ chế tan rã tế bào còn chưa hoàn toàn rõ nhưng có vai trò của độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể và độc tính tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể. Đó là nguyên nhân rituximab làm tiêu nhanh và kéo dài các tế bào B trong máu tuần hoàn và ở mô.

Sự ức chế tăng sinh tế bào và gây cảm ứng cho sự chết tế bào theo chương trình của rituximab đã được chứng minh ở một số dòng tế bào u lympho không Hodgkin.

Rituximab phá hủy các lympho B và do đó được sử dụng để điều trị những bệnh có quá nhiều lympho B hoặc lympho B hoạt động quá mạnh hoặc bị rối loạn hoạt động. Các bệnh này gồm nhiều loại u lympho, bệnh bạch cầu mạn dòng lympho, thải ghép và một số bệnh tự miễn trong đó có bệnh viêm khớp dạng thấp.

Hấp thu

Nồng độ đỉnh trung bình của thuốc trong huyết tương tăng nếu truyền nhiều lần kế tiếp, tuy nhiên có sự khác biệt đáng kể theo cá thể.

Phân bố

Thể tích phân bố khoảng 3,1 lít trong viêm khớp dạng thấp. Thuốc tập trung ở các tế bào lympho trong tuyến ức, trong tủy trắng của lách, ở phần lớn các lympho B trong máu ngoại vi và trong các hạch bạch huyết. Rituximab đi qua nhau thai. Không biết liệu rituximab có phân phối vào sữa ở người hay không.

Chuyển hóa và thải trừ

Nửa đời thải trừ trung bình là khoảng 22 ngày (6 - 52 ngày). Rituximab gắn vào lympho B và vẫn được phát hiện 3 - 6 tháng sau khi đã ngừng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Tương tác thuốc có thể ảnh hưởng đến hoạt động của thuốc hoặc gây ra các tác dụng phụ. Nên báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ danh sách những thuốc và các thực phẩm chức năng bạn đang sử dụng. Không nên dùng hay tăng giảm liều lượng của thuốc mà không có sự hướng dẫn của bác sĩ.

Không dùng đồng thời rituximab với: BCG, belibumab, certolizumab pegol, clozapin, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus, các vắc xin sống.

Phải rất thận trọng khi dùng rituximab đồng thời với cisplatin do độc lên thận. Nếu dùng phải theo dõi chặt chẽ dấu hiệu thận bị độ.

Dùng đồng thời rituximab với cyclophosphamid không ảnh hưởng lên phơi nhiễm toàn thân với cyclophosphamid.

Dùng đồng thời rituximab với fludarabin không ảnh hưởng lên phơi nhiễm toàn thân với fludarabin.

Rituximab làm tăng nồng độ/tác dụng của: Belimumab, certolizumab pegol, clozapin, các thuốc làm giảm đường huyết, leflunomid, natalizumab, các vắc xin sống.

Các thuốc làm tăng nồng độ/tác dụng của rituximab: Abciximab, các thuốc chống tăng huyết áp, denosumab, thảo mộc có tác dụng làm giảm đường huyết, pimecrolus, roflumilast, tacrolimus (dùng tại chỗ), trastuzumab.

Echinacea làm giảm nồng độ/tác dụng của rituximab.

Thuốc Rituximab chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với Rituximab, bất cứ thành phần nào của thuốc hoặc protein chuột.
• Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng.
• Suy tim nặng (độ IV theo Hiệp hôi tim mạch New York) hoặc bệnh tim nặng không kiểm soát.
• Người đang bị nhiễm khuẩn, nhiễm virus, nhiễm nấm nặng.

Liều dùng Rituximab

Liều dùng thông thường trong điều trị u lympho không Hodgkin:

Miễn dịch liệu pháp đối với u nang lympho không Hodgkin (follicular non-Hodgkin lymphoma) hay u tái phát hoặc kháng thuốc mức độ thấp:

• Liều khuyên dùng là 375 mg/m², truyền tĩnh mạch 1 lần/tuần trong 4 hoặc 8 tuần.
• Có thể thêm một đợt 4 tuần cho người bệnh có đáp ứng với thuốc nhưng khối u vẫn tiến triển.

Xạ trị đối với u nang lympho không Hodgkin hoặc u lympho không Hodgkin tái phát hoặc kháng thuốc mức độ thấp:

• Nếu dùng kết hợp với ibritumomab trong phác đồ trị liệu miễn dịch - xạ trị, rituximab liều 250 mg/m² được truyền 4 giờ trước khi dùng indium In 111 ibritumomab tiuxetan và 4 giờ trước khi dùng yttrium 90Y ibritumomab tiuxetan.
• Rituximab và liều indium I 111 britumomab tiuxetan để chụp hình phải được dùng 7 - 9 ngày trước khi truyền rituximab và liều điều trị của yttrium 90Y ibritumomab tiuxetan.
• Liều rituximab trong cách điều trị này thấp hơn liều rituximab dùng đơn độc.

U nang lympho không Hodgkin chưa được điều trị (điều trị bước 1):

• Liều khuyên dùng là 375 mg/m² truyền vào ngày 1 của mỗi chu kỳ hóa trị liệu bằng cyclophosphamid, vincristin, prednisolone, dùng tới 8 liều.

U lympho không Hodkin độ ác tính thấp, không tiến triển:

• Phác đồ điều trị hàng đầu 6 - 8 chu kỳ hóa trị liệu gồm cyclophosphamid, vincristin, prednisolone, liều rituximab được khuyên dùng là 375 mg/m² truyền tĩnh mạch tuần 1 lần, 4 liều/6 tháng, có thể tới tổng số là 16 liều.

U lympho không Hodgkin có tế bào B lớn lan tỏa, chưa được điều trị:

• Liều khuyên dùng là 375 mg/m², truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của mỗi chu kỳ hóa trị liệu (như phác đồ cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon) tổng liều là 8 liều.

Liều dùng thông thường trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho:

Người bệnh dùng rituximab kết hợp với fludarabin và cyclophosphamid. Để phòng viêm phổi do Pneumocystis jiroveci và herpes, nên dùng rituximab trong suốt quá trình trị liệu và có thể kéo dài tới 12 tháng sau khi trị liệu đã ngừng.

Bạch cầu mạn dòng lympho chưa được điều trị (điều trị bước 1):

• Rituximab 375 mg/m² truyền tĩnh mạch vào ngày 0 của chu kỳ đầu tiên hóa trị liệu với fludarabin và cyclophosphamid (fludarabin và cyclophosphamid dùng vào các ngày 1 - 3 của mỗi chu kỳ dài 28 ngày), sau đó truyền 500 mg/m2 vào ngày 1 của các chu kỳ tiếp theo. Dùng tới 6 liều.

Bạch cầu mạn dòng lympho đã được điều trị:

• Rituximab liều 375 mg/m² truyền tĩnh mạch vào ngày 0 của chu kỳ đầu tiên hóa trị liệu với fludarabin và cyclophosphamid (fludarabin và cyclophosphamid dùng vào các ngày 1 - 3 của mỗi chu kỳ dài 28 ngày), sau đó truyền 500 mg/m² vào ngày 1 của các chu kỳ tiếp theo. Dùng tới 6 liều.

Liều dùng thông thường trong điều trị viêm khớp dạng thấp:

• Mỗi chu kỳ điều trị gồm 2 liều 1 g cách nhau 2 tuần, vào ngày 1 và 15 (tổng cộng 2 liều). Có thể lặp lại sau mỗi 24 tuần dựa trên đáp ứng lâm sàng, tùy nhiên không được lặp lại trước 16 tuần.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Cách dùng:

Rituximab được dùng theo đường truyền tĩnh mạch sau khi được pha loãng. Không được tiêm thuốc chưa pha loãng, không được tiêm tĩnh mạch nhanh.

Pha thuốc: Rút một lượng rituximab cần thiết rồi pha loãng bằng dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% để thu được dung dịch có nồng độ 1 - 4 mg/ml. Đổ nhẹ nhàng dung dịch này vào túi để trộn; không lắc túi. Khi pha phải đảm bảo vô khuẩn. Trước khi truyền phải kiểm tra bằng mắt xem có tủa, màu bất thường không; nếu có thì phải bỏ, không được dùng. Phải vứt bỏ thuốc thừa trong lọ.

Liều ban đầu được truyền với tốc độ 50 mg/giờ. Nếu không có hiện tượng phản ứng do truyền thì có thể cứ 30 phút tăng tốc độ truyền một lần tới tốc độ tối đa là 400 mg/giờ. Với người bệnh không bị phản ứng do truyền ngay từ lần đầu thì tốc độ truyền cho những lần sau bắt đầu là 100 mg/giờ rồi tăng dần từng nấc 30 phút cho đến khi đạt tốc độ tối đa là 400 mg/giờ.

Để giảm thiểu nguy cơ bị phản ứng do truyền rituximab, nên dùng acetaminophen và một thuốc kháng histamin trước mỗi lần truyền. Do người bệnh có thể bị hạ huyết áp thoáng qua trong lúc truyền thuốc, không nên dùng thuốc hạ huyết áp 12 giờ trước khi truyền rituximab.

Khi sử dụng thuốc Rituximab, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm:

Phù ngoại vi, tăng huyết áp, sốt, mệt mỏi, rét run, nhức đầu, mất ngủ, đau, nổi mẩn, ngứa, phù mạch, buồn nôn, ỉa chảy, đau bụng, tăng cân, giảm tất cả các huyết cầu, giảm bạch cầu lympho (kéo dài trung bình 14 ngày), thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, sốt do giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng ALT (SGPT).

Bệnh thần kinh, nhược cơ, co cứng cơ, đau khớp, ho, viêm mũi, chảy máu cam, phản ứng liên quan đến truyền thuốc (phù mạch, co thắt phế quản, rét run, chóng mặt, huyết áp tăng hoặc giảm, ngứa, nổi mày đay, nôn), nhiễm khuẩn, virus, nấm, chảy mồ hôi ban đêm, huyết áp hạ, cơn bốc hỏa.

Chóng mặt, lo âu, nhức nửa đầu, tăng đường huyết, nôn, khó tiêu, đau lưng, đau cơ, loạn cảm, khó thở, tức ngực, co thắt phế quản, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm xoang, tăng LDH.

Ít gặp

Các tác dụng phụ ít gặp bao gồm:

Rối loạn nhịp tim, sốc tim, suy tim, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp trên thất, nhịp nhanh trên thất, viêm da liken, pemphigus dạng tân tạo, hội chứng Stevens- Johnson.

Hoại tử thượng bì do bị độc, tắc ruột, thủng dạ dày - ruột, viêm ruột, bệnh chất trắng não nhiều ổ tiến triển, viêm loét giác mạc, bị nhiễm độc thận, xơ phổi, hội chứng tan khối u, mắc mới hoặc tái phát bệnh do virus.

Hiếm gặp

Các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm:

Nhiễm virus nghiêm trọng, sốc phản vê, rối loạn tim nặng, bệnh phổi kẽ, tăng thoáng qua nồng độ IgM huyết thanh, hội chứng ly giải khối u, hội chứng giải phóng cytokine.

Bệnh huyết thanh, bệnh thần kinh ngoại biên, liệt dây thần kinh mặt, mất thị lực nghiêm trọng, suy tim, viêm mạch (chủ yếu ở da), viêm mạch bạch cầu, suy hô hấp, thủng dạ dày-ruột, phản ứng da nổi bóng nước nghiêm trọng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell), suy thận.

Lưu ý chung

Bệnh nhân có khối u phát triển nhanh, ung thư thâm nhiễm ở phổi hoặc bị suy hô hấp có nguy cơ bị phản ứng nặng với truyền dịch. Cần theo dõi chặt chẽ và giảm tốc độ truyền dịch.

Viêm gan virus B tái phát dẫn đến viêm gan tối cấp, suy gan có thể dẫn tới tử vong. Bệnh nhân có nguy cơ cao mắc viêm gan B cần được khám kỹ trước khi dùng rituximab và người có virus viêm gan B phải được theo dõi các dấu hiệu nhiễm hoặc viêm gan trong thời gian trị liệu và trong nhiều tháng sau đó. Phải ngừng dùng rituximab nếu bị viêm gan B.

Phòng nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, nhiễm virus trong thời gian trị liệu bằng rituximab.

Suy tim, đau thắt ngực nặng lên và một số rối loạn tim khác (loạn nhịp) có thể xuất hiện trong trị liệu. Cần theo dõi các dấu hiệu tim mạch ở bệnh nhân, nhất là người đã có tiền sử mắc bệnh tim mạch.

Thuốc có thể dẫn đến các độc tính nặng trên thận có thể dẫn đến tử vong. Theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu của suy thận. Ngừng điều trị rituximab nếu xảy ra thiểu niệu hoặc tăng Scr.

Rituximab có thể gây ra các phản ứng phản vệ, cần ngưng truyền dịch và sử dụng các biện pháp hỗ trợ điều trị phù hợp.

Các phản ứng có hại về huyết học (giảm bạch cầu, tiểu cầu, hồng cầu) có thể xảy ra và tồn tại 1 thời gian dài (vài tháng) sau khi ngưng điều trị với rituximab.

Rituximab có thể xảy ra các biến cố nghiêm trọng trên hô hấp như: viêm tiểu phế quản tắc nghẽn, viêm phổi…đôi khi gây tử vong. Nếu nghi ngờ xảy ra viêm phổi kẽ, ngưng sử dụng rituximab và bắt đầu điều trị với corticoid.

Các rối loạn tiêu hóa nguy hiểm (tắc ruột, thủng ruột) có thể xảy ra, nhất là trong hóa trị liệu kết hợp. Cần theo dõi để cấp cứu kịp thời. Phải thông báo cho bệnh nhân biết các tác dụng phụ của thuốc và các dấu hiệu. Dặn bệnh nhân báo ngay cho thầy thuốc nếu thấy các triệu chứng của tác dụng phụ.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Các globulin miễn dịch IgG được biết là có thể vượt qua hàng rào nhau thai. Mức độ tế bào B ở trẻ sơ sinh ở người sau khi mẹ sử dụng với rituximab chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Chỉ dùng rituximab cho phụ nữ mang thai nếu lợi ích do thuốc hơn hẳn nguy cơ có thể có.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không rõ thuốc có được bài tiết theo sữa không nhưng phát hiện thấy IgG trong sữa. Không nên sử dụng cho phụ nữ đang cho con bú. Nếu dùng thuốc phải ngừng cho bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Dựa trên hoạt tính dược lý và các tác dụng phụ cho thấy thuốc không gây ra sự ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Chưa có dữ liệu về ngộ độc cấp rituximab ở người bệnh đã dùng tới 500 mg/m².

Cách xử lý khi quá liều

Những bệnh nhân bị quá liều cần được ngừng truyền ngay lập tức và được theo dõi chặt chẽ.

Quên liều và xử trí

Liên hệ bác sĩ nếu quên liều.