Thuốc Arimidex 1mg AstraZeneca điều trị ung thư vú tiến triển (2 vỉ x 14 viên)

Chỉ định

Arimidex chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• Điều trị hỗ trợ cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn sớm có thụ thể estrogen dương tính.
• Điều trị ung thư vú tiến triển ở phụ nữ sau mãn kinh. Ở những bệnh nhân có thụ thể estrogen âm tính, hiệu quả của thuốc chưa được chứng minh trừ phi các bệnh nhân này đã có đáp ứng tích cực trên lâm sàng với tamoxifen trước đó.
• Điều trị hỗ trợ cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn sớm có thụ thể estrogen dương tính, là những bệnh nhân đã được điều trị hỗ trợ bằng tamoxifen trong 2 đến 3 năm.

Dược lực học

Mã ATC: L02B G03 (chất ức chế men).

Arimidex là một thuốc ức chế men aromatase thuộc nhóm không steroide, có tính chọn lọc cao và tác dụng mạnh. Ở phụ nữ sau khi mãn kinh, estradiol được sản xuất chủ yếu từ sự chuyển đổi androstenedione sang estrone nhờ phức hợp men aromatase ở các mô ngoại vi. Sau đó estrone chuyển thành estradiol. Sự giảm lượng estradiol trong máu đã được chứng minh mang lại tác dụng có lợi cho bệnh nhân ung thư vú. Bằng cách sử dụng một xét nghiệm có độ nhạy cảm cao, người ta nhận thấy Arimidex với liều 1 mg hàng ngày đã làm giảm trên 80% lượng estradiol ở bệnh nhân sau mãn kinh.

Arimidex không có các hoạt tính kiểu progesterone, androgen hay estrogen.

Liều dùng hàng ngày của Arimidex lên tới 10 mg cũng không gây bất kỳ ảnh hưởng nào đến sự bài tiết cortisol hay aldosterone, được đo trước hoặc sau nghiệm pháp kích thích ACTH tiêu chuẩn. Do đó, không cần phải cung cấp thêm corticoid.

Điều trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn sớm ngay từ đầu

Trong một nghiên cứu lớn pha III trên 9.366 phụ nữ sau mãn kinh và bị ung thư vú có thể phẫu thuật đã được dùng thuốc trong 5 năm, Arimidex đã chứng tỏ tốt hơn về mặt thống kê so với tamoxifen về thời gian sống còn không bệnh, Arimidex đã được ghi nhận cho lợi ích nhiều hơn so với tamoxifen đối với thời gian sống còn không bệnh. Ở nhóm bệnh nhân đã được xác định trước nghiên cứu là có thụ thể nội tiết dương tính.

Arimidex tốt hơn hẳn về mặt thống kê so với tamoxifen về thời gian đến khi tái phát bệnh. Sự khác biệt về thời gian đến khi tái phát bệnh có ý nghĩa hơn so với thời gian sống còn không bệnh ở cả nhóm 2 bệnh nhân được phân tích theo ý định điều trị (Intention To Treat-ne ITT) và nhóm bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính.

Arimidex vượt trội hơn về mặt thống kê so với tamoxifen về thời gian đến khi tái phát di căn xa. Số lượng bệnh nhân dùng Arimidex cũng kéo dài thời gian sống còn không di căn xa hơn so với bệnh nhân dùng tamoxifen.

Lợi ích về sống còn toàn bộ của tamoxifen vẫn được duy trì khi dùng Arimidex. Một phân tích thêm về thời gian đến khi tử vong sau khi bệnh tái phát đã cho thấy số lượng bệnh nhân dùng Arimidex kéo dài thời gian sống đến khi tử vong nhiều hơn hẳn so với tamoxifen.

Nói chung, Arimidex dung nạp tốt. Các biến cố ngoài ý sau đã được báo cáo cho dù có liên hệ nhân quả với thuốc hay không. Bệnh nhân đang dùng Arimidex ít bị đỏ bừng mặt, xuất huyết âm đạo, xuất tiết âm đạo, ung thư nội mạc tử cung, biến cố huyết khối tĩnh mạch và biến cố thiếu máu não cục bộ hơn so với bệnh nhân dùng tamoxifen. Bệnh nhân dùng Arimidex có sự gia tăng các rối loạn khớp (kể cả viêm khớp, thoái hóa khớp và đau khớp) và gãy xương nhiều hơn so với bệnh nhân đang dùng tamoxifen. Tỷ lệ gãy xương ở nhóm Arimidex là 22 trên 1000 bệnh nhân/năm đã được ghi nhận so với 15 trên 1000 bệnh nhân/năm ở nhóm dùng tamoxifen với thời gian theo dõi bình quân là 68 tháng. Tỷ lệ bệnh nhân gãy xương khi dùng Arimidex nằm trong phạm vi tỷ lệ gãy xương đã được báo cáo ở nhóm dân số sau mãn kinh tương ứng độ tuổi.

Khi dùng phối hợp Arimidex và tamoxifen, hiệu quả và tính an toàn cũng chỉ tương tự như khi dùng tamoxifen riêng lẻ bất luận tình trạng thụ thể nội tiết. Cơ chế chính xác của điều này vẫn chưa rõ, người ta không nghĩ rằng điều này là do kết quả giảm khả năng ức chế estradiol của Arimidex.

Điều trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn sớm cho bệnh nhân đang điều trị hỗ trợ với tamoxifen

Một thử nghiệm pha III (ABCSG 8) thực hiện trên 2579 phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn sớm có thụ thể estrogen dương tính đang điều trị hỗ trợ bằng tamoxifen cho thấy bệnh nhân được chuyển sang dùng Arimidex có thời gian sống không bệnh kéo dài vượt trội hơn so với những bệnh nhân tiếp tục dùng tamoxifen.

Thời gian đến khi tái phát bệnh, thời gian đến khi tái phát tại chỗ hoặc di căn xa và thời gian tái phát di căn xa đều chứng tỏ Arimidex tốt hơn hẳn về mặt thống kê, phù hợp với kết quả về thời gian sống không bệnh. Tần suất xảy ra ung thư vú đối bên rất thấp ở cả 2 nhánh điều trị, với thuận lợi nghiêng về số bệnh nhân dùng Arimidex. Tỷ lệ sống còn toàn bộ tương tự như nhau ở hai nhóm điều trị.

Hai thử nghiệm tương tự khác (GABG/ARNO 95 và ITA) với Arimidex, cũng như phân tích kết hợp ABCSG 8 và GABG/ARNO 95, đều hỗ trợ cho kết quả này.

Tính an toàn của Arimidex trong 3 nghiên cứu này đều phù hợp với tính an toàn trên phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn sớm có thụ thể dương tính đã biết trước đây.

Nghiên cứu phối hợp anastrozole với bisphosphonate risedronate (SABRE) Mật độ khoáng của xương (BMD)

Trong nghiên cứu SABRE pha III/IV, 234 phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn sớm có thụ thể estrogen dương tính điều trị bằng

Arimidex 1mg/ngày được phân loại thành các nhóm có nguy cơ thấp, trung bình và cao dựa theo nguy cơ dễ gãy xương hiện có. Chỉ số chính để đánh giá hiệu quả là mật độ xương sống thắt lưng được phân tích bằng máy quét DEXA. Tất cả bệnh nhân đều được điều trị với vitamin D và canxi. Bệnh nhân ở nhóm có nguy cơ thấp được đơn trị bằng Arimidex (N=42), bệnh nhân ở nhóm có nguy cơ trung bình được điều trị ngẫu nhiên bằng Arimidex phối hợp với risedronate 35 mg 1 lần/tuần (N=77) hoặc Arimidex phối hợp với giả dược (N=77) và bệnh nhân ở nhóm có nguy cơ cao được điều trị bằng Arimidex. phối hợp với risedronate 35 mg 1 lần/tuần (N=38). Tiêu chí nghiên cứu chính là sự thay đổi mật độ xương sống thắt lưng ở thời điểm tháng điều trị thứ 12 so với giá trị ban đầu.

Phân tích chủ yếu trong 12 tháng cho thấy bệnh nhân ở nhóm có nguy cơ dễ gãy xương từ trung bình đến cao được điều trị bằng Arimidex mg/ngày phối hợp với risedronate 35 mg 1 lần/tuần không có sự giảm mật độ của xương (được đánh giá bằng mật độ khoáng xương sống thắt lưng qua máy quét DEXA). Hơn nữa, không ghi nhận được sự giảm BMD có ý nghĩa thống kê ở nhóm có nguy cơ thấp được đơn trị bằng Arimidex 1mg/ngày. Biển số hiệu lực thứ cấp là sự thay đổi mật độ khoáng toàn phần xương hông ở tháng thứ 12 so với ban đầu cũng cho cùng một kết quả.

Nghiên cứu này cung cấp những bằng chứng cho thấy nên xem xét sử dụng bisphosphonate để kiểm soát sự mất chất khoáng của xương có thể xảy ra ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn sớm được điều trị bằng Arimidex.

Lipid

Trong nghiên cứu SABRE, những bệnh nhân điều trị bằng Arimidex phối hợp với risedronate chịu tác động trung tính đối với lipid huyết tương.

Nhi khoa

3 thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trên các bệnh nhi (2 thử nghiệm trên các bệnh nhi nam ở tuổi dậy thì bị chứng nữ nhũ hóa và 1 thử nghiệm trên bệnh nhi nữ bị hội chứng McCurne-Albright).

Các nghiên cứu về chứng nữ nhũ hóa

Thử nghiệm 0006 là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm trên 82 bệnh nhi nam ở tuổi dậy thì (từ 11 đến 18 tuổi) bị chứng nữ Á nhũ hóa hơn 12 tháng được điều trị bằng Arimidex 1 mg/ngày hoặc giả dược hàng ngày trong 6 tháng. Không ghi nhận có sự khác biệt có ý nghĩa về số bệnh nhân có thể tích vú toàn phần giảm 50% hoặc nhiều hơn sau 6 tháng điều trị giữa nhóm được điều trị bằng Arimidex 1 mg và nhóm giả dược.

Thử nghiệm 0001 là nghiên cứu dược động học nhãn mở, đa liều dùng Arimidex 1 mg/ngày trên 36 bệnh nhi năm ở tuổi dậy thì bị chứng nữ nhu hoa ít hơn 12 tháng. Mục tiêu thứ cấp là đánh giá tỉ lệ bệnh nhân. có sự giảm thể tích trên cả 2 vú ít nhất 50% SO với giá trị ban đầu giữa ngày thứ nhất và sau 6 tháng điều trị và tính an toàn cũng như khả năng dung nạp của bệnh nhân. Một phân nhóm dược lực học gồm: 25 bệnh nhi nam được chọn lọc từ nghiên cứu để khảo sát lợi ích tiềm năng của anastrozole. Đã ghi nhận thể tích vú toàn phần giảm = 50% sau 6 tháng trên 55,6% bệnh nhi (được đo bằng siêu âm) và 77,8% bệnh nhi (được đo bằng Compa đo lường) (đây là các kết quả ghi nhận từ dữ liệu, không thực hiện phân tích thống kê).

Nghiên cứu hội chứng McCune-Albright

Thử nghiệm 0046 là thử nghiệm thăm dò quốc tế, đa trung tâm, nhãn mở của Arimidex trên 28 bệnh nhi nữ ( từ 2 đến <10 tuổi) bị hội chứng McCune-Albright (MAS) . Mục tiêu chính là đánh giá tính an toàn và hiệu quả của Arimidex 1mg/ngày trên bệnh nhân bị MAS.

Hiệu quả của điều trị trong nghiên cứu dựa trên tỉ lệ bệnh nhân đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn đề ra liên quan đến xuất huyết âm đạo, mật độ xương theo lứa tuổi và tốc độ phát triển.

Không ghi nhận thay đổi có ý nghĩa thống kê đối với tần xuất số ngày xuất huyết âm đạo trong điều trị. Không có thay đổi có ý nghĩa trên 9 lâm sàng đối với mức độ phân loại theo Tanner, thể tích trung bình của buồng trứng hoặc thể tích trung bình của tử cung. Không ghi nhận thay đổi có ý nghĩa thống kê về độ tăng mật độ xương theo tuổi trong điều trị so với trước khi điều trị. Tốc độ phát triển (cm/năm) giảm có ý nghĩa (p<0,05) từ giai đoạn tiền điều trị so với giai đoạn điều trị từ tháng đầu tiên đến tháng 12 và từ giai đoạn tiền điều trị so với 6 tháng cuối tháng 7 đến tháng 12). Trong số bệnh nhân bị xuất huyết âm đạo trước khi điều trị, có 28% bệnh nhân giảm 50% tần xuất số ngày xuất huyết trong điều trị, 40% bệnh nhân ngưng xuất huyết trên 6 tháng và 12% bệnh nhân ngưng xuất huyết trên 12 tháng. Các

Đánh giá tổng quan của các biến cố ngoài ý ở trẻ em dưới 18 tuổi cho thấy không có mối quan ngại nào về tính an toàn và khả năng dung nạp.

Dược động học

Anastrozole được hấp thu nhanh và thường đạt nồng độ tối đa trong huyết tương trong vòng 2 giờ sau khi uống (khi đói). Anastrozole được thải trừ chậm với thời gian bản thải là 40-50 giờ. Thức ăn có thể làm giảm nhẹ tốc độ hấp thu chứ không làm giảm mức độ hấp thụ của thuốc. Sự thay đổi nhỏ của tốc độ hấp thu không gây ra một tác động đáng kể nào về mặt lâm sàng trên nồng độ thuốc ở pha ổn định trong huyết tương khi dùng liều ‘Arimidex’ duy nhất trong ngày. Khoảng 90-95% nồng độ của anastrozole ở pha ổn định trong huyết tương đạt được sau 7 ngày với liều duy nhất trong ngày. Không có bằng chứng nào cho thấy các tham số về dược động học của anastrozole phụ thuộc vào liều dùng hoặc thời gian sử dụng.

Dược động học của anastrozole cũng không phụ thuộc vào độ tuổi của phụ nữ sau mãn kinh.

Anastrozole chỉ gắn kết 40% với protein huyết tương.

Ở bệnh nhi nam bị chứng nữ nhũ hóa ở tuổi dậy thì, anastrozole được hấp thu nhanh, phân bố rộng rãi và thải trừ chậm với thời gian bán thải xấp xỉ 2 ngày. Ở bệnh nhi nữ, độ thanh thải của anastrozole thấp hơn bệnh nhi năm nhưng nồng độ và thời gian tiếp xúc cao hơn.

Ở bệnh nhi nữ, anastrozole được phân bố rộng rãi và thải trừ chậm với thời gian bán thải ước lượng xấp xỉ 0,8 ngày.

Ở các bệnh nhân nữ sau mãn kinh, anastrozole được chuyển hóa mạnh, ít hơn 10% liều được bài tiết ra nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 72 giờ sau khi uống. Anastrozole được chuyển hóa bằng cách N-dealkyl hóa, hydroxy hoá, và glucuronic hoá. Sản phẩm chuyển hoá được bài tiết chủ yếu ra nước tiểu. Triazole, sản phẩm chuyển hóa chính trong huyết tương, không có hiệu quả ức chế men aromatase.

Độ thanh thải biểu kiến của anastrozole sau khi uống ở người tình nguyện bị xơ gan ổn định hay tổn thương thận thì tương tự với độ thanh thải ở người tình nguyện khoẻ mạnh.