Thuốc Betmiga 50mg Astellas điều trị triệu chứng tiểu gấp (3 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc Betmiga 50 được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị triệu chứng tiểu gấp, tiểu nhiều lần và/hoặc tiểu gấp không kiểm soát xảy ra ở bệnh nhân người lớn bị hội chứng bàng quang tăng hoạt.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Tiết niệu, Thuốc chống co thắt đường niệu, mã ATC: G04BD12.

Cơ chế tác dụng

Mirabegron là chất đồng vận mạnh và chọn lọc của thụ thể giao cảm beta-3.

Mirabegron làm giãn cơ trơn bàng quang ở chuột và mô phân lập ở người, tăng nồng độ AMP vòng (cAMP) ở mô bàng quang chuột và cho thấy tác dụng làm giãn bàng quang ở các mô hình chức năng bàng quang chuột.

Mirabegron làm tăng thể tích nước tiểu trung bình mỗi lần đi tiểu và làm giảm tần số các cơn co thắt bàng quang không kèm đi tiểu, mà không ảnh hưởng đến áp lực đi tiểu hoặc nước tiểu tồn lưu ở các mô hình chuột bị

tăng hoạt bàng quang. Ở mô hình khỉ, mirabegron làm giảm số lần đi tiểu.

Các kết quả này cho thấy mirabegron gia tăng chức năng chứa đựng nước tiểu nhờ kích thích các thụ thể giao cảm beta-3 ở bàng quang.

Trong giai đoạn chứa đựng nước tiểu, khi nước tiểu tích tụ trong bàng quang, kích thích thần kinh giao cảm là chủ đạo. Noradrenaline được phóng thích từ các tận cùng thần kinh, dẫn tới hoạt hóa chủ yếu các thụ thể giao cảm beta trong lớp cơ bàng quang, và do đó, làm giãn cơ trơn bàng quang. Trong giai đoạn đi tiểu, bàng quang chủ yếu bị chi phối bởi hệ thần kinh đối giao cảm. Acetylcholine, được phóng thích từ các đầu tận thần kinh chậu, kích thích các thụ thể cholinergic M2 và M3, tạo ra co thắt bàng quang. Hoạt hóa con đường M2 cũng ức chế gia tăng cAMP thông qua thụ thể giao cảm beta-3. Do đó, kích thích thụ thể giao cảm beta-3 sẽ không can thiệp vào quá trình đi tiểu. Điều này được xác nhận ở chuột bị bế tắc niệu đạo bản phần, mà ở đó mirabegron làm giảm tần số các cơn co thắt bàng quang không kèm đi tiểu mà không ảnh hưởng đến thể tích nước tiểu mỗi lần đi tiểu, áp lực đi tiểu hoặc thể tích nước tiểu tồn lưu.

Tác động dược lực học

Niệu động học

Betmiga ở liều 50 mg và 100 mg một lần mỗi ngày trong vòng 12 tuần ở nam giới bị các triệu chứng đường tiểu dưới (LUTS) và tắt nghẽn đường tiết niệu dưới (BOO) không ảnh hưởng đến các thông số áp lực đồ bàng quang, tính an toàn và được dung nạp tốt. Tác động của mirabegron trên tốc độ dòng tiểu tối đa và áp lực cơ chóp ở tốc độ dòng tiểu tối đa được đánh giá trong nghiên cứu về niệu động học này, gồm có 200 bệnh nhân nam giới bị triệu chứng đường tiểu dưới (LUTS) và tắc nghẽn đường niệu dưới (BOO). Dùng mirabegron ở liều 50 mg và 100 mg một lần mỗi ngày trong vòng 12 tuần không ảnh hưởng xấu đến tốc độ dòng tiểu tối đa hoặc áp lực cơ chóp ở tốc độ dòng tiểu tối đa. Trong nghiên cứu này, ở nam giới bị LUTS/BOO, thay đổi trung bình hiệu chỉnh (SE) từ lúc khởi đầu đến kết thúc điều trị đối với thể tích tồn lưu sau đi tiểu (mL) là 0.55 (10.702), 17.89 (10.190), 30.77 (10.598) đối với nhóm giả dược, nhóm điều trị mirabegron 50 mg và mirabegron 100 mg tương ứng.

Tác động trên khoảng QT

Betmiga ở liều 50 mg hoặc 100 mg không ảnh hưởng trên khoảng QT được hiệu chỉnh riêng biệt theo nhịp tim (Qtcl interval) khi được đánh giá hoặc theo giới tính hoặc theo toàn bộ nhóm nghiên cứu.

Một nghiên cứu về khoảng QT hoàn chỉnh (TQT) (n = 164 người tình nguyện nam khỏe mạnh và n = 153 người tình nguyện nữ khỏe mạnh với tuổi trung bình là 33 tuổi) đánh giá tác động của liều lặp lại qua đường uống của mirabegron ở liều chỉ định (50 mg một lần mỗi ngày) và ở hai liều trên liều điều trị (100 mg và 200 mg một lần mỗi ngày) trên khoảng QT được hiệu chỉnh riêng biệt (QTcInterval). Các liều trên liều điều trị có mức tiếp xúc mirabegron cao hơn khoảng 2.6 và 6.5 lần mức tiếp xúc ở liều điều trị, tương ứng. Liều đơn 400 mg moxifloxacin được dùng làm đối chứng dương. Mỗi mức liều mirabegron và moxifloxacin được đánh giá trong các nhóm điều trị riêng lẻ, mỗi nhóm bao gồm giả dược - đối chứng (thiết kế bắt chéo song song). Ở cả hai giới nam và nữ được dùng mirabegron 50 mg và 100 mg, giới hạn trên của khoảng tin cậy 95% một bên không vượt quá 10 msec ở bất kỳ thời điểm nào đối với khác biệt trung bình lớn nhất tương đồng về thời gian so với giả dược ở khoảng QTcl. Ở nữ giới dùng mirabegron ở liều 50 mg, khác biệt trung bình so với giả dược trên khoảng QTcl ở thời điểm 5 giờ sau dùng thuốc là 3.67 msec (giới hạn trên của KTC 95% một bên là 5.72 msec). Ở nam giới, khác biệt là 2.89 msec (giới hạn trên của KTC 95% một bên là 4.90 msec). Ở liều mirabegron 200 mg, khoảng QTcl không vượt quá 10 msec ở bất kỳ thời điểm nào ở nam giới, trong khi ở nữ giới, giới hạn trên của khoảng tin cậy 95% một bên vượt quá 10 msec giữa 0.5 và 6 giờ, với khác biệt tối đa so với giả dược ở thời điểm 5 giờ mà ở đó tác động trung bình là 10.42 msec (giới hạn trên của KTC 95% một bên là 13.44 msec). Các kết quả đối với QTcF và QTclf cũng nhất quán với QTcl.

Trong nghiên cứu TQT này, mirabegron làm tăng nhịp tim trên điện tâm đồ theo cách lệ thuộc liều trong biên độ liều khảo sát từ 50 mg đến 200 mg.

Khác biệt trung bình tối đa so với giả dược ở nhịp tim dao động từ 6.7 lần/phút với mirabegron 50 mg lên đến 17.3 lần/phút với mirabegron 200 mg ở đối tượng nghiên cứu khỏe mạnh.

Tác động trên tần số mạch và huyết áp ở bệnh nhân bị bàng quang tăng hoạt

Ở bệnh nhân bàng quang tăng hoạt (tuổi trung bình là 59 tuổi) trong ba nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 3, kéo dài 12 tuần, dùng Betmiga 50 mg một lần mỗi ngày, có sự gia tăng khác biệt trung bình so với giả dược khoảng 1 lần/phút đối với tần số mạch và khoảng 1 mmHg hay ít hơn ở huyết áp tâm thu/huyết áp tâm trương. Các thay đổi về tần số mạch và huyết áp có thể hồi phục khi ngưng điều trị.

Tác động trên áp lực nội nhãn

Mirabegron 100 mg một lần mỗi ngày không làm tăng áp lực nội nhãn ở các đối tượng nghiên cứu khỏe mạnh sau 56 ngày điều trị. Trong một nghiên cứu giai đoạn 1 đánh giá tác động của Betmiga trên áp lực nội nhãn bằng kỹ thuật đo nhãn áp áp tròng Goldmann ở 310 đối tượng nghiên cứu khỏe mạnh, liều mirabegron 100 mg không kém hơn giả dược đối với mục tiêu nghiên cứu chính là khác biệt điều trị trong thay đổi trung bình từ lúc khởi đầu đến ngày 56 về áp lực nội nhãn trung bình; giới hạn trên của khoảng tin cậy 95% hai bên về khác biệt điều trị giữa mirabegron 100 mg và giả dược là 0.3 mm Hg.

Hiệu quả lâm sàng và tính an toàn

Hiệu quả của Betmiga được đánh giá trong ba nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, giai đoạn 3, kéo dài 12 tuần, trong điều trị bàng quang tăng hoạt với các triệu chứng tiểu gấp và tiểu nhiều lần kèm hoặc không kèm tiểu không kiểm soát. Các bệnh nhân nữ (72%) và nam (28%) với tuổi trung bình là 59 tuổi (biên độ 18 - 95 tuổi) được đưa vào nghiên cứu. Quần thể nghiên cứu gồm khoảng 48% bệnh nhân chưa từng điều trị kháng muscarinic cũng như khoảng 52% bệnh nhân đã được điều trị kháng muscarinic trước đó. Trong một nghiên cứu, 495 bệnh nhân trở thành nhóm đối chứng tích cực (tolterodine dạng bào chế phóng thích kéo dài).

Mục tiêu nghiên cứu chính phối hợp về hiệu quả là (1) thay đổi từ lúc khởi đầu đến kết thúc điều trị về trung bình số lần tiểu không kiểm soát mỗi 24 giờ và (2) thay đổi từ lúc khởi đầu đến kết thúc điều trị về trung bình số lần đi tiểu mỗi 24 giờ dựa trên nhật ký đi tiểu 3 ngày. Mirabegron cho thấy có sự cải thiện nhiều hơn có ý nghĩa thống kê so với giả dược đối với mục tiêu nghiên cứu chính phối hợp cũng như các mục tiêu nghiên cứu phụ.

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Cải thiện chủ quan các chỉ số chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe

Trong ba nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 3, kéo dài 12 tuần, điều trị các triệu chứng của bàng quang tăng hoạt với mirabegron một lần mỗi ngày dẫn tới sự cải thiện có ý nghĩa thống kê so với giả dược các chỉ số chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ sau: Sự hài lòng điều trị và sự khó chịu do triệu chứng bệnh.

Hiệu quả ở bệnh nhân có hoặc không điều trị bàng quang tăng hoạt với thuốc kháng muscarinic trước đó

Hiệu quả được chứng minh ở bệnh nhân có hoặc không điều trị bàng quang tăng hoạt với thuốc kháng muscarinic trước đó. Ngoài ra, mirabegron cho thấy hiệu quả ở bệnh nhân bàng quang tăng hoạt đã ngưng điều trị kháng muscarinic trước đó do hiệu quả điều trị không đầy đủ.

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Trẻ em

Cơ Quan Dược Phẩm Châu Âu đã cho phép trì hoãn nghĩa vụ đệ trình các kết quả nghiên cứu Betmiga trên một hoặc nhiều phân nhóm trẻ em trong “Điều trị bàng quang tăng hoạt vô căn” và “Điều trị tăng hoạt cơ chóp do nguyên nhân thần kinh”.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng mirabegron qua đường uống ở người tình nguyện khỏe mạnh, mirabegron được hấp thu và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max) giữa giờ thứ 3 và 4. Khả dụng sinh học tuyệt đối tăng từ 29% ở liều 25 mg đến 35% ở liều 50 mg. C_max và AUC trung bình tăng tuyến tính trong biên độ liều, nhiều hơn liễu. Trong toàn bộ nhóm nghiên cứu cả nam lẫn nữ, tăng gấp đôi liều mirabegron từ 50 mg lên 100 mg làm tăng C_max và AUC_tau khoảng 2.9 và 2.6 lần, tương ứng, trong khi tăng gấp 4 lần liều mirabegron từ 50 mg lên 200 mg làm tăng C_max và AUC_tau khoảng 8.4 và 6.5 lần. Nồng độ ổn định đạt được trong vòng 7 ngày ở liều mirabegron một lần mỗi ngày.

Sau dùng thuốc một lần mỗi ngày, mức tiếp xúc mirabegron ổn định trong huyết tương là khoảng gấp đôi mức tiếp xúc thuốc sau dùng liều đơn.

Ảnh hưởng của thức ăn trên hấp thu

Dùng phối hợp viên nén 50 mg với bữa ăn nhiều mỡ làm giảm C_max và AUC của mirabegron 45% và 17%, tương ứng. Bữa ăn ít mỡ làm giảm C_max và AUC của mirabegron 75% và 51%, tương ứng. Trong các nghiên cứu giai đoạn 3, mirabegron được dùng kèm hoặc không kèm thức ăn và cho thấy cả tính an toàn và hiệu quả. Do đó, mirabegron có thể sử dụng kèm hoặc không kèm thức ăn ở liều khuyến cáo.

Phân bố

Mirabegron được phân bố rộng rãi trong cơ thể. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (V) là khoảng 1670 L. Mirabegron gắn kết (khoảng 71%) với các protein huyết tương, và có ái lực trung bình với albumin và alpha-1 acid glycoprotein. Mirabegron phân bố trong hồng cầu. Nồng độ 14C-mirabegron ở hồng cầu trong thực nghiệm là khoảng 2 lần cao hơn trong huyết tương.

Chuyển dạng sinh học

Mirabegron được chuyển hóa bằng nhiều con đường liên quan đến khử alkyl, oxy hóa, glucuronyl hóa (trực tiếp), và thủy phân amide. Mirabegron là thành phần lưu hành chính trong máu sau liều đơn t ¹⁴C-mirabegron.

Hai chuyển hóa chất chính hiện diện trong huyết tương người; cả hai là các glucuronide pha 2, chiếm 16% và 11% tổng mức tiếp xúc. Các chuyển hóa chất này không có hoạt tính dược lý.

Dựa trên các nghiên cứu thực nghiệm, mirabegron không ức chế chuyển hóa các thuốc dùng phối hợp được chuyển hóa bởi các men cytochrome P450 sau đây: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 và CYP2E1 vì mirabegron không ức chế hoạt tính của các men này ở nồng độ thích hợp lâm sàng. Mirabegron không gây cảm ứng CYP1A2 hoặc CYP3A. Mirabegron được tiên đoán không gây ức chế vận chuyển thuốc qua trung gian OCT có ý nghĩa lâm sàng.

Mặc dù các nghiên cứu thực nghiệm gợi ý vai trò của CYP2D6 và CYP3A4 trong chuyển hóa oxy hóa mirabegron, các kết quả nghiên cứu trên vật thể sống cho thấy các đồng đẳng men này có vai trò hạn chế trong thải trừ thuốc nói chung. Các nghiên cứu thực nghiệm và nghiên cứu trên mô sống cho thấy sự liên quan của butyrylcholinesterase, UGT và có thể cả alcohol dehydrogenase (ADH) trong chuyển hóa của mirabegron, bên cạnh CYP3A4 và CYP2D6.

Tính đa hình CYP2D6

Ở các đối tượng nghiên cứu khỏe mạnh là người chuyển hóa kém mang tính di truyền cơ chất CYP2D6 (được sử dụng thay thế cho ức chế CYP2D6), C_max và AUC_inf trung bình ở liều đơn 60 mg mirabegron IR (phóng thích tức thì) là 14% và 19% cao hơn người chuyển hóa mạnh, cho thấy tính đa hình gen CYP2D6 có ảnh hưởng rất ít trên mức tiếp xúc mirabegron trung bình trong huyết tương. Tương tác giữa mirabegron với một chất ức chế CYP2D6 được cho là không xảy ra và không được nghiên cứu. Không cần chỉnh liều mirabegron khi dùng chung với chất ức chế CYP2D6 hoặc ở bệnh nhân chuyển hóa kém CYP2D6.

Thải trừ

Tổng thanh thải (CL_tot) từ huyết tương là khoảng 57 L/giờ. Thời gian bán hủy (t_1/2) là khoảng 50 giờ. Thanh thải thận (CL_R) là khoảng 13 L/giờ, tương ứng với gần 25% CL_tot. Thải trừ mirabegron qua thận chủ yếu do bài tiết chủ động ở ống thận cùng với lọc cầu thận. Bài xuất trong nước tiểu đối với mirabegron không chuyển đổi là lệ thuộc liều và dao động từ khoảng 6.0% sau liều mỗi ngày 25 mg đến 12.2% sau liều mỗi ngày 100 mg. Sau dùng liều 160 mg ¹⁴C-mirabegron cho người tình nguyện khỏe mạnh, khoảng 55% hoạt tính phóng xạ được phát hiện trong nước tiểu và 34% trong phân.

Mirabegron không chuyển đổi chiếm 45% hoạt tính phóng xạ trong nước tiểu, cho thấy sự hiện diện của các chuyển hóa chất. Mirabegron không chuyển đổi chiếm đa số hoạt tính phóng xạ trong phân.

Tuổi

C_max và AUC của mirabegron và các chuyển hóa chất sau nhiều liều lặp lại qua đường uống ở người tình nguyện lớn tuổi (≥ 65 tuổi) là tương tự như ở người tình nguyện trẻ tuổi hơn (18 - 45 tuổi).

Giới tính

C_max và AUC cao hơn khoảng 40% đến 50% ở nữ so với nam. Khác biệt và AUC theo giới tính là do khác biệt về thể trọng và sinh khả dụng.

Chủng tộc

Dược động học của mirabegron không bị ảnh hưởng bởi chủng tộc.

Suy giảm chức năng thận

Sau sử dụng liều đơn 100 mg Betmiga ở người tình nguyện bị suy giảm chức năng thận nhẹ (eGFR-MDRD 60 đến 89 mL/phút/1.73 m²), C_max và AUC trung bình của mirabegron tăng 6% và 31% so với người tình nguyện có chức năng thận bình thường. Người tình nguyện bị suy giảm chức năng thận trung bình (eGFR-MDRD 30 đến 59 mL/phút/1.73 m²), C_max và AUC tăng 23% và 66%, tương ứng. Ở người tình nguyện bị suy giảm chức năng thận nặng (eGFR-MDRD 15 đến 29 mL/phút/1.73 m²), các trị số C_max AUC trung bình cao hơn 92% và 118%. Mirabegron chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (GFR <15 mL/phút/1.73 m² hoặc bệnh nhân chạy thận nhân tạo).

Suy giảm chức năng gan

Sau sử dụng liều đơn 100 mg Betmiga ở người tình nguyện bị suy giảm chức năng gan nhẹ (Child-Pugh nhóm A), C_max và AUC trung bình của mirabegron tăng 9% và 19% so với người tình nguyện có chức năng gan bình thường. Ở người tình nguyện bị suy giảm chức năng gan trung bình (Child-Pugh nhóm B), các trị số C_max và AUC trung bình cao hơn 175% và 65%. Mirabegron chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nặng (Child-Pugh nhóm C).