Thuốc Epclusa 400mg/100mg Gilead điều trị viêm gan C mãn tính (28 viên)

Chỉ định

Thuốc Epclusa được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính (HCV) ở người lớn.

Dược lực học

Nhóm dược điều trị: Thuốc kháng vi rút có tác động trực tiếp.

Mã ATC: JO5AP55.

Cơ chế tác dụng

Sofosbuvir là một chất ức chế tất cả các kiểu gen của RNA polymerase phụ thuộc RNA NSSB của HCV, một enzyme cần thiết để sao chép virus. Sofosbuvir là một tiền thuốc nucleotide, trải qua quá trình chuyển hóa nội bào để hình thành dẫn chất triphosphate uridine có hoạt tính dược lý (GS-461203), có thể được kết hợp vào RNA của HCV bằng NS5B polymerase và đóng vai trò là một thành phần ngắt chuỗi.

GS-461203 (chất chuyển hóa có hoạt tính của sofosbuvir) không phải là chất ức chế các DNA và RNA polymerase ở người hay chất ức chế RNA polymerase trong ty thể.

Velpatasvir là một chất ức chế HCV có đích tác dụng là protein NS5A của HCV, một protein cần thiết để sao chép RNA và tạo lập các hạt vi rút HCV. Các nghiên cứu chọn lọc đề kháng in vitro và kháng thuốc chéo cho thấy cơ chế tác dụng của velpatasvir là tác dụng trên đích NS5A.

Hoạt tính kháng virút

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Kháng thuốc

Trong nuôi cấy tế bào

Các đơn vị sao chép HCV giảm nhạy cảm với sofosbuvir đã được chọn lọc trong nuôi cấy tế bào cho nhiều kiểu gen, bao gồm 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a và 6a. Sự giảm nhạy cảm với sofosbuvir có liên quan với đột biến thay thế NS5B chính là S282T ở tất cả kiểu gen đơn vị sao chép được kiểm tra. Tạo đột biến định hướng điểm thay thế S282T ở các đơn vị sao chép kiểu gen từ 1 đến 6 làm giảm độ nhạy cảm với sofosbuvir từ 2 đến 18 lần và làm giảm khả năng sao chép vi rút từ 89% đến 99% so với chủng hoang dại tương ứng. Trong các thử nghiệm sinh hóa, khả năng chất chuyển hóa triphosphate có hoạt tính của sofosbuvir (GS-461203) ức chế polymerase NS5B tái tổ hợp từ các kiểu gen 1b, 2a, 3a và 4a biểu hiện đột biến thay thế S282T giảm đi so với khả năng ức chế polymerase NS5B tái tổ hợp từ chủng hoang dại, như được thấy bởi sự gia tăng từ 8,5 đến 24 lần nồng độ ức chế 50% (IC₅₀).

Chọn lọc in vitro các đơn vị sao chép HCV có giảm độ nhạy cảm với velpatasvir đã được thực hiện trong nuôi cấy tế bào cho nhiều kiểu gen, bao gồm 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a và 6a. Các biến thể được chọn lọc ở các vị trí liên quan đến kháng NS5A là 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 và 93. Các biến thể liên quan đến sự kháng thuốc (RAV) được chọn trong 2 hoặc nhiều kiểu gen là F28S, L31I/V và Y93H. Đột biến định hướng điểm với NS5A RAV đã biết cho thấy các đột biến thay thế làm giảm độ nhạy cảm với velpatasvir trên 100 lần là M28G, A92K và Y93H/N/R/W ở kiểu gen 1a, A92K ở kiểu gen 1b, C92T và Y93H/N ở kiểu gen 2b, Y93H ở kiểu gen 3, và L31V và P32A/L/Q/R ở kiểu gen 6. Không có đột biến thay thế riêng lẻ được thử nghiệm cho các kiểu gen 2a, 4a hoặc 5a làm giảm độ nhạy cảm với velpatasvir trên 100 lần. Kết hợp các biến thể này thường cho thấy mức độ giảm độ nhạy cảm với velpatasvir cao hơn so với khi chỉ có các RAV đơn.

Trong các nghiên cứu lâm sàng

Nghiên cứu ở bệnh nhân không mắc xơ gan và bệnh nhân mắc xơ gan còn bù

Trong một phân tích gộp đối với các bệnh nhân không mắc xơ gan hoặc mắc xơ gan còn bù sử dụng Epclusa trong 12 tuần trong ba nghiên cứu Giai đoạn 3, 12 bệnh nhân (2 bệnh nhân có kiểu gen 1 và 10 bệnh nhân có kiểu gen 3) đủ điều kiện để phân tích kháng thuốc do thất bại vi rút học. Thêm một bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 3 ở thời điểm ban đầu tái nhiễm HCV kiểu gen la khi thất bại vi rút học và được loại trừ khỏi phân tích vi rút học. Không có bệnh nhân nào nhiễm HCV kiểu gen 2, 4, 5 hoặc 6 gặp phải thất bại vi rút học.

Trong số 2 bệnh nhân thất bại vi rút học mắc kiểu gen 1, một bệnh nhân mang vi rút với NS5A RAV Y93N mới xuất hiện và bệnh nhân còn lại mang vi rút với NS5A RAV L31I/V và Y93H mới xuất hiện khi thất bại vi rút học. Cả hai bệnh nhân đều mang vi rút ở thời điểm ban đầu chứa NS5A RAV. Không quan sát thấy các RAV chất ức chế nucleoside (NI) NS5B tại thời điểm thất bại ở 2 bệnh nhân.

Trong số 10 bệnh nhân thất bại vi rút học kiểu gen 3, đã quan sát thấy Y93H ở tất cả 10 bệnh nhân tại thời điểm thất bại (6 bệnh nhân có Y93H xuất hiện sau khi điều trị và 4 bệnh nhân có Y93H ở thời điểm ban đầu và sau khi điều trị). Không quan sát thấy NS5B NI RAV tại thời điểm thất bại ở 10 bệnh nhân.

Nghiên cứu ở bệnh nhân mắc xơ gan mất bù

Ở một nghiên cứu Giai đoạn 3 trên các bệnh nhân mắc xơ gan mất bù sử dụng Epclusa + RBV trong 12 tuần, 3 bệnh nhân (1 bệnh nhân nhiễm kiểu gen 1 và 2 bệnh nhân nhiễm kiểu gen 3) đủ điều kiện để phân tích kháng thuốc do thất bại vi rút học. Không có bệnh nhân nào nhiễm HCV kiểu gen 2 hoặc 4 gặp phải thất bại vi rút học trong nhóm điều trị bằng Epclusa + RBV trong 12 tuần.

1 bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 bị thất bại vi rút học không có RAV NS5A hoặc NS5B tại thời điểm thất bại.

Trong số 2 bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 3 bị thất bại vi rút học, một bệnh nhân có NS5A RAV Y93H xuất hiện tại thời điểm thất bại. Một bệnh nhân khác nhiễm vi rút có Y93H ở thời điểm ban đầu và khi thất bại vi rút học và cũng đã xuất hiện mức độ thấp (dưới 5%) của NS5B NI RAV N142T và E237G tại thời điểm thất bại. Dữ liệu dược động học ở bệnh nhân này phù hợp với việc không tuân thủ điều trị.

Trong nghiên cứu này, 2 bệnh nhân được điều trị bằng Epclusa trong 12 hoặc 24 tuần không có ribavirin có NS5B S282T mới xuất hiện ở mức độ thấp (dưới 5%) cùng với L159F.

Ảnh hưởng của các biến thể liên quan đến kháng thuốc HCV ở thời điểm ban đầu đối với kết quả điều trị

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Kháng thuốc chéo

Dữ liệu thử nghiệm in vitro cho thấy đa số NS5A RAV gây ra kháng với ledipasvir và daclatasvir vẫn còn nhạy cảm với velpatasvir. Velpatasvir là thuốc có hoạt tính đầy đủ đối với đột biến thay thế S282T liên quan đến kháng sofosbuvir trong chuỗi NS5B trong khi tất cả đột biến thay thế liên quan đến kháng thuốc velpatasvir trong chuỗi NS5A hoàn toàn nhạy cảm với sofosbuvir. Cả sofosbuvir và velpatasvir đều có hoạt tính đầy đủ chống lại các đột biến thay thế liên quan tới kháng các nhóm thuốc kháng vi rút tác động trực tiếp khác có cơ chế tác dụng khác, chẳng hạn như chất ức chế NS5B không có cấu trúc nucleoside và chất ức chế protease NS3. Chưa đánh giá được hiệu quả của Epclusa ở những bệnh nhân đã từng thất bại khi điều trị bằng các phác đồ khác có chứa một thuốc ức chế NS5A.

Hiệu quả và an toàn lâm sàng

Hiệu quả của Epclusa được đánh giá trong ba nghiên cứu Giai đoạn 3 ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen từ 1 đến 6 có mắc hoặc không mắc xơ gan còn bù, một nghiên cứu Giai đoạn 3 ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen từ 1 đến 6 mắc xơ gan mất bù và một nghiên cứu Giai đoạn 3 ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV có nhiễm HCV kiểu gen từ 1 đến 6 được tóm tắt trong bảng 1.

TN = bệnh nhân chưa từng điều trị; TE = bệnh nhân đã từng điều trị (bao gồm bệnh nhân đã điều trị không thành công với phác đồ có chứa peginterferon alfa + ribavirin, có hoặc không có chất ức chế protease HCV)

Liều dùng ribavirin được dùng dựa trên cân nặng (1.000 mg dùng hàng ngày, chia thành hai lần cho bệnh nhân < 75 kg và 1.200 mg cho bệnh nhân ≥ 75 kg), và chia thành hai lần khi sử dụng kết hợp với sofosbuvir trong nghiên cứu ASTRAL-2 và ASTRAL-3 hoặc sử dụng kết hợp với Enclusa trong nghiên cứu ASTRAL-4. Việc điều chỉnh liều dùng ribavirin được thực hiện theo thông tin kê đơn ribavirin. Giá trị HCV RNA huyết thanh được đo trong suốt quá trình nghiên cứu lâm sàng bằng xét nghiệm COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (phiên bản 2.0) với giới hạn định lượng dưới (LLOQ) là 15 IU/ml. Đáp ứng vi rút học bền vững (SVR12), được định nghĩa là HCV RNA thấp hơn LLOQ tại 12 tuần sau khi dừng điều trị, là tiêu chí chính để xác định tỷ lệ chữa trị thành công HCV.

Nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân không mắc xơ gan và bệnh nhân mắc xơ gan còn bù

Người lớn nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 4, 5 và 6 – ASTRAL-1 (nghiên cứu 1138)

ASTRAL-1 là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược nhằm đánh giá 12 tuần điều trị bằng Epclusa so với 12 tuần điều trị bằng giả dược ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 4, 5 hoặc 6. Bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 4 hoặc 6 được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 5:1 để điều trị với Epclusa trong 12 tuần hoặc với giả dược trong 12 tuần. Bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 5 được đăng ký vào nhóm sử dụng Epciusa. Lựa chọn ngẫu nhiên được phân chia theo kiểu gen HCV (1, 2, 4, 6 và không xác định) và mắc hoặc không mắc bệnh xơ gan.

Đặc điểm nhân khẩu học và đặc điểm ban đầu được cân bằng giữa nhóm điều trị bằng Epclusa và nhóm điều trị bằng giả dược. Trong số 740 bệnh nhân được điều trị, giá trị trung vị của tuổi là 56 tuổi (khoảng dao động : từ 18 đến 82); 60% bệnh nhân là nam; 79% là người da trắng. 9% là người da đen; 21% có chỉ số khối cơ thể tại thời điểm ban đầu tối thiểu là 30 kg/m2; tỷ lệ bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 4, 5 hoặc 6 tương ứng là 53%, 17%, 19%, 5% và 7%; 69% có gen alen IL28B không phải CC (CT hoặc TT); 74% có nồng độ HCV RNA tại thời điểm ban đầu tối thiểu là 800.000 IU/ml; 19% mắc bệnh xơ gan còn bù; và 32% đã từng được điều trị.

Bảng 2 trình bày SVR12 cho nghiên cứu ASTRAL-1 theo kiểu gen HCV. Không có bệnh nhân nào trong nhóm điều trị bằng giả dược đạt được SVR12.

• GT = kiểu gen.
• a. Mẫu số để tính tỷ lệ tái phát là số đối tượng có HCV RNA < LLOQ tại lần đánh giá cuối cùng trong khi điều trị.
• b. Các loại khác bao gồm bệnh nhân không đạt được SVR12 và không đáp ứng các tiêu chí thất bại vi rút học.

Người lớn nhiễm HCV kiểu gen 2 – ASTRAL-2 (nghiên cứu 1139)

ASTRAL-2 là nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở nhằm đánh giá 12 tuần điều trị bằng Epclusa so với 12 tuần điều trị bằng SOF+RBV ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 2. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để điều trị với Epclusa trong 12 tuần hoặc SOF + RBV trong 12 tuần. Lựa chọn ngẫu nhiên được phân chia theo tình trạng mắc hoặc không mắc bệnh xơ gan và kinh nghiệm điều trị (bệnh nhân chưa từng điều trị so với bệnh nhân đã từng điều trị).

Đặc điểm nhân khẩu học và đặc tính ban đầu được cân bằng giữa hai nhóm điều trị. Trong số 266 bệnh nhân được điều trị, giá trị trung vị của tuổi là 58 tuổi (khoảng dao động: Từ 23 đến 81); 59% bệnh nhân là nam; 88% là người da trắng, 7% là người da đen; 33% có chỉ số khối cơ thể tại thời điểm ban đầu tối thiểu là 30 kg/m²; 62% có gen alen IL28B không phải CC (CT hoặc TT); 80% có mức độ HCV RNA tại thời điểm ban đầu tối thiểu là 800.000 IU/ml; 14% mắc xơ gan còn bù; và 15% đã từng được điều trị.

Bảng 3 trình bày SVR12 cho nghiên cứu ASTRAL-2.

• a. Mẫu số để tính tỷ lệ tái phát là số đối tượng có HCV RNA < LLOQ tại lần đánh giá cuối cùng trong khi điều trị.
• b. Các loại khác bao gồm bệnh nhân không đạt được SVR12 và không đáp ứng các tiêu chí thất bại vi rút học.

Điều trị bằng Epclusa trong 12 tuần đã chứng minh được sự vượt trội có ý nghĩa thống kê (p = 0,018) so với điều trị bằng SOF + RBV trong 12 tuần (chênh lệch điều trị +5,2%; 95% khoảng tin cậy: +0,2% đến +10,3%).

Người lớn nhiễm HCV kiểu gen 3 – ASTRAL-3 (nghiên cứu 1140)

ASTRAL-3 là nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở nhằm đánh giá 12 tuần điều trị bằng Epclusa so với 24 tuần điều trị bằng SOF+RBV ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 3. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để điều trị với Epclusa trong 12 tuần hoặc SOF + RBV trong 24 tuần. Lựa chọn ngẫu nhiên được phân chia theo tình trạng mắc hoặc không mắc bệnh xơ gan và kinh nghiệm điều trị (bệnh nhân chưa từng điều trị so với bệnh nhân đã từng điều trị).

Đặc điểm nhân khẩu học và đặc tính ban đầu được cân bằng giữa hai nhóm điều trị. Trong số 552 bệnh nhân được điều trị, giá trị trung vị của tuổi là 52 tuổi (khoảng dao động: Từ 19 đến 76); 62% bệnh nhân là nam; 89% là người da trắng, 9% là người châu Á; 1% là người da đen; 20% có chỉ số khối cơ thể tại thời điểm ban đầu tối thiểu là 30 kg/m2; 61% có gen alen IL28B không phải CC (CT hoặc TT); 70% có nồng độ HCV RNA tại thời điểm ban đầu tối thiểu là 800.000 IU/ml; 30% mắc bệnh xơ gan còn bù; và 26% đã từng được điều trị.

Bảng 4 trình bày SVR12 cho nghiên cứu ASTRAL-3.

• a. Mẫu số để tính tỷ lệ tái phát là số đối tượng có HCV RNA < LLOQ tại lần đánh giá cuối cùng trong khi điều trị.
• b. Các loại khác bao gồm bệnh nhân không đạt được SVR12 và không đáp ứng các tiêu chí thất bại vi rút học.

Điều trị bằng Epclusa trong 12 tuần đã chứng minh được sự vượt trội có ý nghĩa thống kê (p = 0,001) so với điều trị bằng SOF + RBV trong 24 tuần (chênh lệch điều trị +14,8%; 95% khoảng tin cậy: +9,6% đến +20,0%).

SVR12 của các phân nhóm đã chọn được trình bày trong Bảng 5.

• a. Năm bệnh nhân thiếu thông tin về tình trạng xơ gan trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng SOF+RBV trong 24 tuần được loại trừ khỏi việc phân tích phân nhóm này.

Nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh xơ gan mất bù - ASTRAL-4 (nghiên cứu 1137)

ASTRAL–4 là nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 3, 4, 5 hoặc 6 và bị xơ gan CPT Loại B. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 để điều trị với Epclusa trong 12 tuần, Epclusa + RBV trong 12 tuần hoặc Epclusa trong 24 tuần. Lựa chọn ngẫu nhiên được phân chia theo kiểu gen HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 và không xác định).

Đặc điểm nhân khẩu học và đặc tính ban đầu được cân bằng giữa các nhóm điều trị. Trong số 267 bệnh nhân được điều trị, giá trị trung vị của tuổi là 59 tuổi (khoảng dao động: 40 đến 73); 70% bệnh nhân là nam giới; 90% là người da trắng; 6% là người da đen; 42% có chỉ số khối cơ thể tại thời điểm ban đầu ít nhất là 30 kg/m². Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm HCV với kiểu gen 1, 2, 3, 4 hoặc 6 tương ứng là 78%, 4%, 15%, 3% và dưới 1% (1 bệnh nhân). Không có bệnh nhân nào nhiễm HCV kiểu gen 5 được đăng ký tham gia. 76% bệnh nhân có gen alen IL28B không phải CC (CT hoặc TT); 56% có nồng độ HCV RNA tại thời điểm ban đầu tối thiểu là 800.000 IU/ml; 55% đã từng được điều trị; 90% và 95% bệnh nhân mắc bệnh xơ gan CPT Loại B và điểm số Mô hình bệnh gan giai đoạn cuối (MELD) ≤ 15 tại thời điểm ban đầu.

Bảng 6 trình bày SVR12 cho nghiên cứu ASTRAL-4 theo kiểu gen HCV.

• a. n = 4 đối với kiểu gen 2 và n = 4 đối với kiểu gen 4.
• b. n = 4 đối với kiểu gen 2 và n = 2 đối với kiểu gen 4.
• c. n = 4 đối với kiểu gen 2, n = 2 đối với kiểu gen 4 và n = 1 đối với kiểu gen 6.

Bảng 7 trình bày kết quả vi rút học cho bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 hoặc 3 trong nghiên cứu ASTRAL-4.

Không có bệnh nhân nào nhiễm HCV kiểu gen 2, 4 hoặc 6 gặp phải thất bại vi rút học.

• a. Không có bệnh nhân nào nhiễm HCV kiểu gen 1 gặp phải thất bại vi rút học trong quá trình điều trị.
• b. Một bệnh nhân có thất bại vi rút học trong quá trình điều trị; dữ liệu dược động học ở bệnh nhân này phù hợp với việc không tuân thủ điều trị.
• c. Một bệnh nhân đã gặp thất bại vi rút học trong khi điều trị.
• d. Các loại khác bao gồm bệnh nhân không đạt được SVR12 và không đáp ứng các tiêu chí thất bại vi rút học.

Các thay đổi về các thông số trong thang điểm CPT ở bệnh nhân đạt được SVR12 trong nghiên cứu ASTRAL-4 (tất cả 3 phác đồ) được trình bày trong Bảng 8.

Lưu ý: Tần suất bị cổ trướng tại thời điểm ban đầu như sau: 20% không có, 77% nhẹ/trung bình, 3% nghiêm trọng.

Tần suất mắc bệnh não tại thời điểm ban đầu như sau: 38% không có, 62 % độ 1–2.

Các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (nghiên cứu 1202)

ASTRAL-5 đã đánh giá 12 tuần điều trị bằng Epclusa ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 3 hoặc 4 bị đồng nhiễm HIV-1 (HCV kiểu gen 5 hoặc 6 được cho phép nhưng không có bệnh nhân nhóm này tham gia vào nghiên cứu). Bệnh nhân được điều trị kháng retrovirus HIV-1 ổn định bằng cách sử dụng emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate hoặc abacavir/lamivudine kết hợp với chất ức chế protease tăng cường ritonavir (atazanavir, darunavir hoặc lopinavir), rilpivirine, raltegravir hoặc emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate/ elvitegravir/ cobicistat.

Trong 106 bệnh nhân được điều trị, độ tuổi trung bình là 57 tuổi (từ 25 đến 72 tuổi); 86% bệnh nhân là nam; 51% là da trắng; 45% là da đen; 22% có chỉ số khối cơ thể cơ thể ban đầu ≥ 30 kg/m2; 19 bệnh nhân (18%) bị xơ gan còn bù; và 29% bệnh nhân đã từng được điều trị.

Tổng số CD4+ trung bình là 598 tế bào/uL (khoảng: 183–1513 tế bào/uL).

Bảng 9 trình bày SVR12 cho nghiên cứu ASTRAL-5 theo kiểu gen HCV.

• GT = Kiểu gen.
• a. Mẫu số tái phát là số bệnh nhân có HCV RNA < LLOQ tại lần đánh giá cuối cùng trong khi điều trị.
• b. Các loại khác bao gồm bệnh nhân không đạt được SVR12 và không đáp ứng các tiêu chí thất bại vi rút học.

SVR12 đạt được ở 19/19 bệnh nhân bị xơ gan. Không bệnh nhân nào bị tái phát HIV-1 trong thời gian nghiên cứu, và số lượng CD4+ ổn định trong khi điều trị.

Nhóm bệnh nhân nhi

Cơ quan Quản lý Sản phẩm Y tế Châu Âu đã hoãn nghĩa vụ nộp kết quả nghiên cứu với Epclusa trong một hoặc nhiều phân nhóm của quần thể bệnh nhân nhi trong điều trị bệnh viêm gan C mạn tính (xem phần 4.2 để biết thông tin sử dụng cho bệnh nhân nhi).

Người cao tuổi

Các nghiên cứu lâm sàng với Epclusa bao gồm 156 bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên (12% tổng số bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng Giai đoạn 3). Tỷ lệ đáp ứng quan sát được cho bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên tương tự như tỷ lệ đáp ứng cho bệnh nhân dưới 65 tuổi trong các nhóm điều trị.

Dược động học

Hấp thu

Đặc tính dược động học của sofosbuvir, GS-331007 và velpatasvir đã được đánh giá ở các đối tượng người lớn khỏe mạnh và bệnh nhân mắc bệnh viêm gan C mạn tính. Sau khi dùng Epclusa qua đường uống, sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và đã quan sát thấy trung vị nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 1 giờ sau khi dùng thuốc. Đã quan sát thấy trung vị nồng độ đỉnh trong huyết tương của GS-331007 đạt được 3 giờ sau khi dùng thuốc. Đã quan sát thấy trung vị nồng độ đỉnh trong huyết tương velpatasvir lúc 3 giờ sau khi dùng thuốc.

Dựa trên phân tích dược động học quần thể ở bệnh nhân nhiễm HCV, AUC_0-24 trung bình ở trạng thái ổn định của sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) và velpatasvir (n = 1.425) tương ứng là 1.260, 13.970 và 2.970 ng•h/ml. C_max ở trạng thái ổn định của sofosbuvir, GS-331007 và velpatasvir tương ứng là 566, 868 và 259 ng/ml. AUC_0-24 và Cmax của sofosbuvir và GS-331007 tương tự nhau ở đối tượng người lớn khỏe mạnh và bệnh nhân nhiễm HCV. So với các đối tượng khỏe mạnh (n = 331), AUC_0-24 và C_max của velpatasvir thấp hơn một cách tương ứng là 37% và 41% so với bệnh nhân nhiễm HCV.

Ảnh hưởng của thức ăn

So với tình trạng đói, việc sử dụng một liều Epclusa duy nhất cùng với bữa ăn có lượng chất béo trung bình (~600 kcal, 30% chất béo) hoặc lượng chất béo cao (~800 kcal, 50% chất béo) dẫn tới tăng tương ứng là 34% và 21% AUC_0-inf của velpatasvir và tăng tương ứng là 31% và 5% C_max của velpatasvir. Bữa ăn có lượng chất béo trung bình hoặc cao làm tăng AUC_0-inf của sofosbuvir tương ứng là 60% và 78% nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến C_max của sofosbuvir. Bữa ăn có lượng chất béo trung bình hoặc cao không làm thay đổi AUC_0-inf của GS-331007 nhưng dẫn tới giảm tương ứng là 25% và 37% đối với C_max. Tỷ lệ đáp ứng trong các nghiên cứu Giai đoạn 3 cũng tương tự ở bệnh nhân nhiễm HCV sử dụng Epclusa có hoặc không có thức ăn. Có thể dùng Epclusa kèm hoặc không kèm thức ăn.

Phân bố

Sofosbuvir liên kết khoảng 61-65% với các protein huyết tương của người và liên kết này không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong khoảng 1 µg/ml đến 20 µg/ml. Liên kết protein của GS-331007 ở mức tối thiểu trong huyết tương người. Sau liều dùng duy nhất 400 mg [14C] sofosbuvir ở đối tượng khỏe mạnh, tỷ lệ của hoạt độ phóng xạ trong máu trên hoạt độ phóng xạ huyết tương [14C] khoảng 0,7.

Velpatasvir liên kết > 99,5% với các protein huyết tương của người và liên kết này không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong khoảng 0,09 µg/ml đến 1,8 µg/ml. Sau liều dùng duy nhất 100 mg [¹⁴C]-velpatasvir ở đối tượng khỏe mạnh, tỷ lệ của hoạt độ phóng xạ trong máu trên hoạt độ phóng xạ huyết tương [¹⁴C] dao động trong khoảng 0,52 đến 0,67.

Biến đổi sinh học

Sofosbuvir được chuyển hóa mạnh ở gan để hình thành dẫn xuất triphosphate nucleoside có hoạt tính dược lý là GS-461203. Con đường hoạt hóa chuyển hóa liên quan tới quá trình thủy phân nối tiếp nhau của phần carboxyl este, được xúc tác bởi cathepsin A (CatA) hoặc carboxylesterase 1 (CES1) ở người và phân tách gốc phosphoramidate bởi protein 1 liên kết nucleotide có bộ 3 acid amin histidine (histidine triad nucleotide-binding protein 1- HINT1), tiếp theo là quá trình phosphoryl hóa qua con đường sinh tổng hợp pyrimidine nucleotide.

Quá trình dephosphoryl hóa dẫn tới hình thành chất chuyển hóa nucleoside GS-331007, chất này không thể tái phosphoryl hóa hiệu quả và không có hoạt tính kháng HCV in vitro. Sofosbuvir và GS-331007 không phải là cơ chất hoặc chất ức chế của các enzyme UGT1A1 hoặc CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6. Sau khi dùng liều duy nhất 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir theo đường uống, GS-331007 chiếm khoảng >90% trong phơi nhiễm toàn thân.

Velpatasvir là cơ chất của CYP2B6, CYP2C8 và CYP3A4 với tốc độ chuyển hóa chậm. Sau liều dùng duy nhất 100 mg [¹⁴C]-velpatasvir, phần lớn (> 98%) hoạt tính phóng xạ trong huyết tương là thuốc mẹ. Dẫn chất monohydroxyl hóa and desmethyl hóa của velpatasvir là các chất chuyển hóa được xác định trong huyết tương người. Velpatasvir dạng không đổi là thành phần chính xuất hiện trong phân.

Thải trừ

Sau liều dùng duy nhất 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir qua đường uống, tỷ lệ phục hồi toàn bộ trung bình của hoạt tính phóng xạ [¹⁴C] là trên 92%, bao gồm lần lượt khoảng 80%, 14% và 2,5% được phục hồi trong nước tiểu, phân và không khí thở ra. Phần lớn liều dùng sofosbuvir được phục hồi trong nước tiểu là ở dạng GS-331007 (78%) trong khi đó 3,5% được phục hồi dưới dạng sofosbuvir. Dữ liệu này cho thấy thanh thải qua thận là đường đào thải chính của GS-331007. Trung vị thời gian bán thải cuối cùng của sofosbuvir và GS-331007 sau khi dùng Epclusa lần lượt là 0,5 và 25 giờ.

Sau liều dùng duy nhất 100 mg [¹⁴C]-velpatasvir qua đường uống, tỷ lệ phục hồi toàn bộ trung bình của hoạt tính phóng xạ [¹⁴C] là 95%, bao gồm lần lượt khoảng 94% và 0,4% được phục hồi trong phân và nước tiểu. Velpatasvir dạng không đổi là thành phần chính trong phân chiếm trung bình 77% liều dùng, tiếp theo là velpatasvir monohydroxyl hóa (5,9%) và velpatasvir desmethyl hóa (3,0%). Dữ liệu này cho thấy sự bài tiết qua mật của thuốc mẹ là con đường thải trừ chính của velpatasvir. Trung vị thời gian bán thải cuối cùng của velpatasvir sau khi dùng Epclusa là khoảng 15 giờ.

Tuyến tính/phi tuyến tính

AUC của velpatasvir tăng gần như theo tỷ lệ liều dùng trên khoảng liều dùng từ 25 mg đến 150 mg.

AUC của sofosbuvir và GS-331007 tăng gần như theo tỷ lệ liều dùng trên khoảng liều dùng từ 200 mg đến 1.200 mg.

Khả năng tương tác thuốc sofosbuvir/velpatasvir trong thử nghiệm in vitro

Sofosbuvir và velpatasvir là các cơ chất của các chất vận chuyển thuốc P-gp và BCRP, còn GS-331007 thì không phải. Velpatasvir cũng là cơ chất của OATP1B. Trong thử nghiệm in vitro, có thể quan sát được chuyển hóa chậm của velpatasvir qua CYP2B6, CYP2C8 và CYP3A4. Velpatasvir là chất ức chế của chất vận chuyển thuốc P-gp, BCRP, OATP1B1 và OATP1B3 và sự tham gia vào tương tác thuốc với các chất vận chuyển này chủ yếu giới hạn trong quá trình hấp thu. Ở các nồng độ trong huyết tương có ý nghĩa về mặt lâm sàng, velpatasvir không phải là một chất ức chế chất vận chuyển tại gan bơm tống xuất muối mật (bile salt export pump - BSEP), protein đồng vận chuyển natri taurocholate (sodium taurocholate cotransporter protein -NTCP), OATP2B1, OATP1A2 hoặc chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT) 1, chất vận chuyển ở thận 0CT2, 0AT1, 0AT3, protein 2 liên quan đến đa kháng thuốc (multidrug resistance-associated protein 2 - MRP2) hoặc protein đẩy độc tố và nhiều loại thuốc (multidrug and toxin extrusion protein - MATE) 1, hoặc CYP hoặc enzyme uridine glucuronosyltransferase (UGT) 1A1.

Sofosbuvir và GS-331007 không phải là các chất ức chế của các protein vận chuyển thuốc P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 và 0CT1.GS-331007 không phải là chất ức chế của OAT1, OCT2 và MATE1.

Dược động học ở các quần thể bệnh nhân đặc biệt

Chủng tộc và giới tính

Không xác định thấy sự khác biệt về dược động học có ý nghĩa lâm sàng do chủng tộc hay giới tính đối với sofosbuvir, GS-331007 hoặc velpatasvir.

Người cao tuổi

Phân tích dược động học quần thể ở các bệnh nhân nhiễm HCV cho thấy trong phạm vi độ tuổi (18 đến 82 tuổi) đã phân tích, tuổi không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng lên mức phơi nhiễm của sofosbuvir, GS-331007 hoặc velpatasvir.

Suy thận

Dược động học của sofosbuvir đã được nghiên cứu ở bệnh nhân âm tính với HCV bị suy thận nhẹ (eGFR ≥ 50 và < 80 ml/phút/1,73 m²), trung bình (eGFR ≥ 30 và < 50 ml/phút/1,73 m²), nặng (eGFR < 30 ml/phút/1,73 m²) và bệnh nhân bị ESRD cần thẩm tách máu sau liều dùng duy nhất 400 mg sofosbuvir. So với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường (eGFR > 80 ml/phút/1,73 m²), the AUC_0-inf của sofosbuvir cao hơn tương ứng là 61%, 107% và 171% ở bệnh nhân bị suy thận nhẹ, vừa và nặng, trong khi đó AUCo-inf của GS-331007 cao hơn tương ứng là 55%, 88% và 451%. Ở bệnh nhân bị ESRD, AUC_0-inf của sofosbuvir cao hơn 28% khi dùng sofosbuvir 1 giờ trước khi thẩm tách máu so với cao hơn 60% khi dùng 1 giờ sau khi thẩm tách máu. AUCo-inf của GS-331007 ở bệnh nhân bị ESRD dùng sofosbuvir 1 giờ trước hoặc 1 giờ sau khi thẩm tách máu cao hơn một cách tương ứng ít nhất là 10 lần và 20 lần. GS-331007 được loại bỏ một cách hiệu quả bởi quá trình thẩm tách máu với hệ số chiết xuất khoảng 53%. Sau liều dùng sofosbuvir duy nhất 400 mg, quá trình thẩm tách máu 4 giờ loại bỏ 18% liều thuốc đã dùng (xem phần Liều dùng, Cách dùng).

Suy gan

Dược động học của sofosbuvir đã được nghiên cứu sau 7 ngày dùng liều 400 mg sofosbuvir ở các bệnh nhân nhiễm HCV bị suy gan vừa và nặng (CPT Loại B và C). So với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường, AUC_0-24 của sofosbuvir cao hơn tương ứng là 126% và 143% với bệnh nhân suy gan vừa và nặng, trong khi đó AUC_0-24 của GS-331007 cao hơn tương ứng là 18% và 9%. Phân tích dược động học quần thể trên các bệnh nhân nhiễm HCV cho thấy bệnh xơ gan (bao gồm xơ gan mất bù) không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng tới mức phơi nhiễm sofosbuvir và GS-331007.

Dược động học của velpatasvir đã được nghiên cứu với một liều duy nhất 100 mg velpatasvir ở bệnh nhân âm tính với HCV bị suy gan vừa và nặng (CPT Loại B và C). So với các đối tượng có chức năng gan bình thường, tổng mức phơi nhiễm huyết tương với velpatasvir (AUC_inf) là tương tự ở các bệnh nhân bị suy gan vừa và nặng. Phân tích dược động học quần thể trên các bệnh nhân nhiễm HCV cho thấy bệnh xơ gan (bao gồm xơ gan mất bù) không có ảnh hưởng có ý nghĩa về mặt lâm sàng tới mức phơi nhiễm velpatasvir (xem phần Liều dùng, Cách dùng).

Trọng lượng cơ thể

Trọng lượng cơ thể không có ảnh hưởng có ý nghĩa về mặt lâm sàng đối với mức phơi nhiễm sofosbuvir hoặc velpatasvir theo một phân tích dược động học quần thể.

Nhóm bệnh nhân nhi

Chưa thiết lập được dược động học của sofosbuvir, GS-331007 và velpatasvir ở bệnh nhân nhi (xem phần Liều dùng, Cách dùng).