Thuốc Glyxambi 10mg/5mg Boehringer cải thiện kiểm soát đường huyết (3 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc Glyxabim 10mg/5mg là thuốc phối hợp cố định liều của empagliflozin và linagliptin, được chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành trên 18 tuổi mắc đái tháo đường tuýp 2 nhằm:

• Cải thiện kiểm soát đường huyết khi metformin và/hoặc sulphonylurea (SU) và một trong các đơn thành phần của Glyxabim chưa đem lại sự kiểm soát đường huyết tốt.
• Khi đang được điều trị với phối hợp empagliflozin và linagliptin ở dạng đơn lẻ.

Dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: Phối hợp các thuốc hạ glucose máu đường uống, mã ATC: A10BD19

Cơ chế tác dụng

Phối hợp empagliflozin/Linagliptin

Cơ chế tác dụng của empagliflozin, không phụ thuộc vào con đường vận chuyển insulin và chức năng tế bào B, khác biệt và bổ sung cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị đái tháo đường týp 2 hiện nay (T2DM). Do đó, hiệu quả của empagliflozin được nhận thấy là hỗ trợ cho tất cả các thuốc có cơ chế tác dụng khác, như các thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

Phối hợp empagliflozin và Linagliptin, sau khi uống liều đơn, cho thấy tác dụng kiểm soát đường huyết tốt hơn (OGTT) so với từng thuốc riêng biệt đã được thử nghiệm trên chuột đái tháo đường ZDF. Điều trị dài ngày bằng empagliflozin kết hợp với linagliptin cải thiện có ý nghĩa mức độ nhạy cảm với insulin (được thử nghiệm kẹp đẳng đường tăng insulin huyết) trên chuột đái tháo đường db/db. Mức độ nhạy cảm với insulin được cải thiện cao hơn có ý nghĩa khi dùng dạng phối hợp so với đơn trị liệu từng thành phần.

Empagliflozin

Empagliflozin là chất ức chế cạnh tranh có hồi phục và chọn lọc cao với SGLT2 với IC30 = 1,3nM. Thuốc có mức độ chọn lọc gấp 5000 lần trên SGLT1 ở người, là protein vận chuyển chịu trách nhiệm hấp thu glucose ở ruột. Trên thận, glucose được lọc hầu như được hấp thụ hoàn toàn bởi SGLT2 (đến 90%) và ở mức độ thấp hơn bởi SGLT1 ở đoạn S1 và S3 của ống lượn gần trên thần tương ứng. Empagliflozin, thông qua ức chế thận tái hấp thụ glucose, làm tăng thải trừ glucose qua nước tiểu dẫn đến hạ glucose máu sau khi dùng liều đơn cũng như sau điều trị kéo dài. Ngoài ra, tác dụng thải từ glucose qua đường niệu của empagliflozin dẫn đến mất năng lượng thể hiện qua việc làm giảm trọng lượng cơ thể.

Empagliflozin cải thiện việc kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân T2DM bằng cách giảm tải hấp thu glucose ở thận. Lượng glucose bị thải trừ ở thận thông qua cơ chế liên hợp glucuretic phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu và tốc độ lọc cầu thận. Thông qua việc ức chế SGLT-2 ở bệnh nhân T2DM và tăng glucose máu, lượng glucose thừa được thải vào nước tiểu.

Cơ chế tác dụng không phụ thuộc insulin của empagliflozin dẫn đến nguy cơ thấp gây hạ glucose máu. Tăng thải trừ glucose qua nước tiểu với empagliflozin đi kèm theo tác dụng lợi niệu nhẹ góp phần giảm huyết áp nhẹ và kéo dài.

Linagliptin

Linagliptin là một chất ức chế enzym DPP-4, enzym tham gia vào quá trình bất hoạt các hormone incretin GLP-1) GIP (peptid-1 tương tự glucagon, polypeptid hướng insulin phụ thuộc glucose). Linagliptin gắn mạnh với DPP-4 hồi phục, dẫn đến sự gia tăng liên tục và kéo dài nồng độ incretin có hoạt tính. Linagliptin gắn chọn lọc với DPP-4 ức chế chọn lọc trên 10000 lần so với hoạt tính trên DPP-8 hoặc DPP-9 in vitro. GLP-1 và GIP tăng sinh tổng hợp insulin và tăng tiết insulin từ các tế bào beta đảo tụy khi nồng độ glucose trong máu bình thường và tăng lên. Hơn nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ tế bào alpha đảo tụy, dẫn đến làm giảm lượng glucose tại gan. Linagliptin làm tăng tiết insulin và giảm tiết glucagon một cách không phụ thuộc vào glucose do đó làm cải thiện định nội môi glucose.

Thử nghiệm lâm sàng

Tổng số 2173 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và không kiểm soát tốt đường huyết được điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá độ an toàn và hiệu quả của Glyxabim 1005 bệnh nhân đau đầu điều trị bằng Glyxabim 10 hoặc 25mg, và linagliptin 5mg. Trong các thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân được điều trị trong 24 hoặc 52 tuần.

Glyxabim phối hợp với metformin

Trong một nghiên cứu được thiết kế theo kiểu giai thừa, các bệnh nhân không được kiểm soát tốt bằng metformin điều trị trong 24 tuần với Glyxabim 10mg/5mg và Glyxabim 25mg/ 5mg làm cái tiện có ý nghĩa nghĩa thống kê chỉ số HbA1c và chỉ số glucose huyết tương lúc đói (FPG) so với linagliptin 5mg và cũng như khi so với empagliflozin 10 hoặc 25mg. So với linagliptin 5mg, Glyxabim cải thiện có ý nghĩa thống kê trọng lượng cơ thể.

Một tỉ lệ cao hơn của các bệnh nhân có HbA1c đầu vào ≥ 7,0% và được điều trị bằng Glyxabim đạt được nồng độ HbA1c đích < 7% so với điều trị bừng từng hoạt chất riêng lẻ. Sau 24 tuần điều trị bằng empagliflozin/ linagliptin, cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương đều giảm; -5,6/ -3,6mmHg (p < 0,001 so với linagliptin 5mg đối với huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương) đối với Glyxabim 25mg/ 5mg và -4,1/ -2,6 mmHg (p < 0,05 so với linagliptin 5mg đối với huyết áp tâm thu, không có ý nghĩa đối với huyết áp tâm trương) đối với Glyxabim 10mg/5mg.

Giảm có ý nghĩa lâm sàng chỉ số HbA1c (Bảng 3) và cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương được ghi nhận ở tuần thứ 52, -3,8/ -1,6mmHg (p < 0,05 so với linagliptin 5mg đối với huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương) đối với Glyxabim 25mg/ 5mg và -3,1/ -1,6mmHg (p < 0,05 so với linagliptin 5mg đối với huyết áp tâm thu, không có ý nghĩa với huyết áp tâm trương) đối với Glyxabim 10mg/5mg.

Sau 24 tuần, điều trị cấp cứu được sử dụng cho 1 (0,7%) bệnh nhân được điều trị bằng Glyxabim 25mg/5mg và cho 3 (2,2%) bệnh nhân được điều trị bằng Glyxabim 10mg/ 5mg, so với 4 (3,1%) bệnh nhân được điều trị bằng linagliptin 5mg và 6 (4,3%) bệnh nhân được điều trị bằng empagliflozin 25mg và 1 (0,7%) bệnh nhân được điều trị bằng empagliflozin 10mg.

Dược động học

Dược động học dạng phối hợp liều cố định

Tốc độ và mức độ hấp thu của empagliflozin và linagliptin trong dạng kết hợp empagliflozin/linagliptin tương đương sinh khả dụng của empagliflozin và linagliptin khi dùng dưới dạng viên nén riêng lẻ.

Dược động học của empagliflozin và linagliptin đã được mô tả rộng rãi trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Không có sự khác biệt về dược động học thể hiện trên lâm sàng được ghi nhận trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

Dược động học của các hoạt chất đơn lẻ

Empagliflozin:

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống, empagliflozin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện với tra trung bình 1,5h sau khi uống. Nồng độ thuốc trong huyết tương giảm theo hai pha với pha phân bố nhanh và pha kết thúc tương đối chậm.

Với liều 1 lần/ngày, nồng độ của empagliflozin trong huyết tương đạt trạng thái ổn định ở liều thứ năm. Nồng độ thuốc trong tuần hoàn tăng tỷ lệ với liều đối với liều đơn và trạng thái ổn định cho thấy dược động học tuyến tính với thời gian.

Một bữa ăn nhiều chất béo, giàu năng lượng trước khi uống empagliflozin 25mg dẫn đến nồng độ thuốc trong tuần hoàn giảm nhẹ so với khi uống thuốc lúc đói. Ảnh hưởng này được xem như không có ý nghĩa lâm sàng và empagliflozin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định được ước tính là 73,8 L, dựa trên phân tích dược động học quần thể. Sau khi người tình nguyện khỏe mạnh dùng đường uống dung dịch [14C] empagliflozin, thuốc phân bố trong hồng cầu khoảng 36,8% và gắn với protein huyết tương 86,2%.

Chuyển hóa

Không có chất chuyển hóa chính của empagliflozin được tìm thấy trong huyết tương người và các chất chuyển hóa có mặt nhiều nhất là 3 dạng liên hợp glucuronide (2-O-, 3-O-, và 6-O-glucuronide). Nồng độ trong tuần hoàn của mỗi chất chuyển hóa dưới 10% tổng số các thành phần liên quan đến thuốc. Các nghiên cứu in vitro cho thấy con đường chuyển hóa chính của empagliflozin trên người là liên hợp glucuronid bởi uridin 5'-diphospho-glucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 và UGT1A9.

Thải trừ

Thời gian bán thải thải pha cuối biểu kiến của empagliflozin được ước tính là 12,4 giờ và độ thanh thải đường uống biểu kiến là 10,6 L/giờ dựa trên các phân tích dược động học quần thể. Sự biến thiên giữa các cá thể và thặng dư của độ thanh thải empagliflozin đường uống tương ứng là 39,1% và 35,8%. Giống với thời gian bán thải, lên đến 22% thuốc được tích lũy, đối với AUC huyết tương, được ghi nhận ở trạng thái ổn định. Sau khi người tình nguyện khỏe mạnh uống dung dịch [14C]-empagliflozin, khoảng 95,6% hoạt tính phóng xạ liên quan đến thuốc bị thải trừ qua phân (41,2%) hoặc nước tiểu (54,4%). Phần lớn hoạt tính phóng xạ liên quan đến thuốc được tìm thấy trong phân dưới dạng thuốc gốc không biến đổi và khoảng một nửa hoạt tính phóng xạ liên quan đến thuốc được thể nước tiểu dưới dạng thuốc gốc không biến đổi.

Linagliptin

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống, linagliptin được hấp thụ nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được với tmax trung bình là 1,5 giờ sau khi uống.

Sau khi uống 1 lần/ngày, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau liều thứ ba. AUC trong huyết tương tăng khoảng 33% sau khi dùng các liễu 5mg ở trạng thái ổn định so với khi dùng liều đầu tiên. Hệ số biến đổi đối với AUC giữa các cá thể và trên từng cá thể là nhỏ (tương ứng 12,6% và 28,5%). Diện tích dưới đường cong huyết tương tăng ít hơn so với tỷ lệ liều.

Sinh khả dụng tuyệt đối của Linagliptin khoảng 30%. Khi Linagliptin được dùng đồng thời với bữa ăn nhiều chất béo, giàu năng lượng, không thấy có ảnh hưởng đến dược động học biểu hiện trên lâm sàng của thuốc, Linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố

Do gắn với các mô, thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng liều đơn 5mg đường tĩnh mạch linagliptin cho người tình nguyện khỏe mạnh vào khoảng 1110 lít, cho thấy linagliptin phân bố rộng vào các mô. Linagliptin gắn với protein huyết tương phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở nồng độ 1 nmol/l xuống 75 - 89% ở nồng độ ≥ 30 nmol/l, cho thấy khả năng gắn bão hòa với DPP-4 khi tăng nồng độ của linagliptin ở các nồng độ cao, khi DPP-4 được bão hòa hoàn toàn, 70 - 80% Linagliptin gắn với các protein khác ngoài DPP4 trong huyết tương, do đó 20 - 30% không gắn với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Chuyển hóa đóng vai trò ít quan trọng trong thải trừ linagliptin. Sau khi uống [14C] Linagliptin liều 10mg, chỉ 5% của hoạt tính phóng xạ được thải trừ qua nước tiểu. Chất chuyển hóa chính lưu hành trong tuần hoàn chiếm 13,3% lượng linagliptin ở trạng thái ổn định không có tác dụng dược lý và do đó không đóng góp vào hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của linagliptin.

Thải trừ

Nồng độ thuốc trong huyết tương giảm theo ít nhất 2 pha với thời gian bán thải pha cuối dài (trên 100 giờ), chủ yếu liên quan đến khả năng gắn chặt, có thể bão hòa của linagliptin với DPP-4 và không tên quan đến tác dụng tích lũy của thuốc. Thời gian bán thải đủ dài cho tích lũy được xác định từ đường uống linagliptin 5mg liều lặp lại là khoảng 12 giờ.

Sau khi người tình nguyện khỏe mạnh uống linagliptin [14C], khoảng 85% hoạt tính phóng xạ được uống thải trừ qua phân (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày sau khi uống. Độ thanh thải thận ở trạng thái ổn định là khoảng 70 ml/phút

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Dựa trên đặc tính dược động học, không cần hiệu chỉnh liều Glyxabim" cho bệnh nhân suy thận.

Empagliflozin:

Trên bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60 - < 90 ml/phút/1,73 m²), trung bình (eGFR: 30 - < 60 ml/phút/1,73 m²), nặng (eGFR < 30ml/phút/1,73m²) và bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối, AUC của empagliflozin tăng tương ứng khoảng 18%, 20%, 66%, và 48%, so với người khỏe mạnh. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình và bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối tương tự ở người khỏe mạnh. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương trên bệnh nhân suy thận nhẹ và nặng cao hơn khoảng 20% so với người khỏe mạnh. Phân tích dược động học quần thể cho thấy mức độ thanh thải biểu kiến đường uống của empagliflozin giảm theo mức độ giảm của tốc độ lọc cầu thận ước tính dẫn đến làm tăng tiếp xúc với thuốc. Dựa trên đặc tính dược động học, không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận.

Linagliptin:

Một nghiên cứu được thực hiện so sánh dược động học của thuốc trên bệnh nhân suy thận nhẹ (50 đến < 80ml/phút), suy thận trung bình (30 đến < 50 ml/phút), và suy thận nặng (30 ml/phút) và bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối đang phải lọc máu. Ngoài ra, bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2 và suy thận nặng (< 30 ml/phút) được so sánh với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có chức năng thận bình thường.

Ở trạng thái ổn định, tiếp xúc linagliptin ở bệnh nhân suy thận nhẹ tương tự trên người khỏe mạnh. Ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình, tăng nhẹ tiếp xúc thuốc khoảng 1,7 lần so với nhóm đối chứng. Tiếp xúc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và suy thận nặng tăng khoảng 1,4 lần so với ở bệnh nhân đái tháo đường tập 2 có chức năng thận bình thường. Diện tích dưới đường cong dự kiến của Linagliptin ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối cho thấy tiếp xúc thuốc ở bệnh nhân suy thận nặng và suy thận trung bình là tương tự nhau. Ngoài ra, linagliptin không được dự kiến thải trừ ở mức độ có ý nghĩa làm sàng bằng cách lọc máu hoặc thẩm phân màng bụng. Hơn nữa, suy thận nhẹ không ảnh hưởng đến dược động học của linagliptin trên bệnh nhân đái tháo đường tập 2 được đánh giá qua các phân tích dược động học quần thể.

Suy gan

Dựa trên dược động học của hai thuốc thành phần, không có khuyến cáo hiệu chỉnh liều của Glyxabim cho bệnh nhân suy gan.

Chỉ số khối cơ thể (BMI)

Không cần chỉnh tiểu Glyxabim dựa trên chỉ số BMI. Chỉ số khối cơ thể không có ảnh hưởng trên lâm sàng đến dược động học của empagliflozin hoặc linagliptin dựa trên phân tích dược động học quần thể.

Giới tính

Không cần chỉnh liều Glyxabim. Giới tính không có ảnh hưởng trên lâm sàng đến dược động học của empagliflozin hoặc linagliptin dựa trên phân tích được động học quần thể.

Chủng tộc

Không cần chỉnh liều Glyxabim dựa trên phân tích dược động học quần thể và các nghiên cứu pha I chuyên biệt.

Bệnh nhân cao tuổi

Tuổi không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của empagliflozin hoặc linagliptin dựa trên phân tích dược động học quần thể. Bệnh nhân cao tuổi (65 đến 80 tuổi) có nồng độ linagliptin trong huyết tương tương tự ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn.

Bệnh nhi

Các nghiên cứu mô tả đặc tính dược động học của empagliflozin hoặc linagliptin trên bệnh nhi chưa được thực hiện.