Thuốc Huether-25 Davipharm điều trị động kinh, co giật, phòng ngừa đau nửa đầu (6 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc chứa hoạt chất là topiramat, thuộc nhóm thuốc chống động kinh. Thuốc được dùng:

• Đơn độc để điều trị động kinh ở người lớn và trẻ em trên 6 tuổi.
• Phối hợp với các thuốc khác để điều trị động kinh ở người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên.
• Phòng ngừa đau nửa đầu ở người lớn.

Dược lực học

Mã ATC: N03AX11.

Nhóm dược lý: Thuốc chống động kinh, các chế phẩm chống động kinh, điều trị đau nửa đầu khác.

Topiramat là một dẫn xuất thế sulfamat của monosaccarid. Cơ chế chính xác của tác dụng chống co giật và dự phòng đau nửa đầu của topiramat vẫn chưa rõ. Nghiên cứu về điện sinh lý học và hóa sinh trên tế bào thần kinh nuôi cấy đã xác định ba tính chất có thể góp phần vào hiệu quả chống động kinh của topiramat.

Các thế hoạt động lặp đi lặp lại do sự khử cực kéo dài của các neuron bị chặn bởi topiramat một cách phụ thuộc thời gian, gây tác dụng chẹn kênh natri phụ thuộc trạng thái. Topiramat làm tăng tần suất y-aminobutyrat (GABA) hoạt hóa thụ thể GABA_A và làm tăng khả năng GABA gây ra dòng ion clorid đi vào neuron, cho thấy topiramat làm tăng hoạt tính của chất dẫn truyền thần kinh có tác dụng ức chế này.

Tác dụng này không bị chặn bởi flumazenil, một thuốc đối kháng benzodiazepin, topiramat cũng không làm tăng thời gian mở kênh. Đây là sự khác biệt của topiramat với các barbiturat điều biến thụ thể GABA_A.

Vì đặc tính chống động kinh của topiramat khác biệt rõ rệt so với benzodiazepin, thuốc có thể điều biến phân nhóm thụ thể GABA_A không nhạy cảm với benzodiazepin. Topiramat đối kháng tác dụng của kainat gây hoạt hóa phân nhóm kainat/ AMPA (acid a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4propionic) của thụ thể amino acid có tác dụng kích thích (glutamat), nhưng không ảnh hưởng đến hoạt động của N-methyl-D-aspartat (NMDA) tại các phân nhóm thụ thể NMDA. Những tác dụng này của topiramat phụ thuộc nồng độ trong khoảng 1 - 200 μM, với tác dụng tối thiểu thấy được ở 1 - 10 μM.

Ngoài ra, topiramat ức chế một số isoenzym của carbonic anhydrase. Tác dụng dược lý này yếu hơn nhiều so với acetazolamid, một thuốc ức chế carbonic anhydrase và được cho là không đóng góp nhiều vào tác dụng chống động kinh của topiramat.

Dược động học

So với các thuốc chống động kinh khác, dược động học của topiramat có thời gian bán thải huyết tương dài, dược động học tuyến tính, thanh thải chủ yếu qua thận, không gắn kết đáng kể với protein và thiếu chất chuyển hóa có hoạt tính.

Topiramat không cảm ứng mạnh enzym chuyển hóa, có thể dùng có hoặc không kèm thức ăn, và không cần theo dõi nồng độ topiramat trong huyết tương thường xuyên. Trong nghiên cứu lâm sàng, không thấy có mối liên quan giữa nồng độ huyết tương và hiệu quả hoặc tác dụng không mong muốn.

Hấp thu:

Topiramat được hấp thu nhanh và mạnh. Sau khi uống 100 mg topiramat ở người khỏe mạnh, nồng độ đỉnh (Cmax) trong huyết tương là 1,5 μg/ mL đạt được trong vòng 2 - 3 giờ (Tmax).

Dựa trên lượng đồng vị phóng xạ thu hồi được trong nước tiểu, tỷ lệ thuốc được hấp thu khi uống 100 mg topiramat đánh dấu 14C ít nhất là 81%. Ảnh hưởng của thức ăn đến sinh khả dụng không có ý nghĩa lâm sàng đáng kể.

Phân bố:

Nói chung, 13 - 17% topiramat gắn kết với protein huyết tương. Khả năng gắn kết với hồng cầu thấp và bão hòa trên nồng độ huyết tương 4 μg/ mL. Thể tích phân bố thay đổi tỷ lệ nghịch với liều. Thể tích phân bố biểu kiến trung bình là 0,80 - 0,55 L/ kg với một liều trong khoảng 100 - 1200 mg. Thể tích phân bố bị ảnh hưởng bởi giới tính, giá trị ở phụ nữ bằng khoảng 50% ở nam, do tỷ lệ chất béo trong cơ thể phụ nữ cao hơn và không gây ảnh hưởng lâm sàng.

Chuyển hóa:

Topiramat không được chuyển hóa nhiều (20%) ở người tình nguyện khỏe mạnh. Thuốc được chuyển hóa đến 50% ở bệnh nhân dùng chung với thuốc chống động kinh cảm ứng các enzym chuyển hóa thuốc. Có sáu chất chuyển hóa được hình thành bởi sự hydroxyl hóa, thủy phân và glucuronid hóa, đã được phân lập, mô tả và định tính từ huyết tương, nước tiểu và phân ở người.

Mỗi chất chuyển hóa chiếm < 3% tổng liều phóng xạ được thải trừ sau khi uống topiramat đánh dấu 14C. Hai chất chuyển hóa có cấu trúc gần với topiramat nhất không có hoặc ít có hoạt tính chống co giật.

Thải trừ:

Ở người, đường thải trừ chính của topiramat dạng không đổi và chất chuyển hóa là qua thận (ít nhất 81% liều). Khoảng 66% liều topiramat đánh dấu 14C được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu trong vòng 4 ngày. Sau khi dùng liều topiramat 50 mg và 100 mg x 2 lần/ ngày, độ thanh thải qua thận tương ứng là khoảng 18 mL/ phút và 17 mL/ phút. Có bằng chứng về sự tái hấp thu ở ống thận. Nghiên cứu ở chuột cho thấy có sự gia tăng đáng kể độ thanh thải qua thận của topiramat khi dùng chung với probenecid. Độ thanh thải huyết tương ở người khoảng 20 - 30 mL/ phút sau khi uống.

Sự tuyến tính:

Sự khác biệt về nồng độ trong huyết tương giữa các đối tượng khi dùng topiramat thấp, vì vậy có thể dự đoán được dược động học. Với độ thanh thải huyết tương không đổi, dược động học của topiramat tuyến tính và diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương tăng tỷ lệ thuận với liều trong khoảng liều đơn 100 - 400 mg đường uống ở người khỏe mạnh. Bệnh nhân có chức năng thận bình thường có thể cần 4 - 8 ngày để đạt nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định. Cmax sau khi uống liều lặp lại, 100 mg x 2 lần/ ngày ở người khỏe mạnh là 6,76 ug/ mL. Sau khi dùng liều lặp lại 50 mg và 100 mg topiramat x 2 lần/ ngày, thời gian bán thải trung bình trong huyết tương khoảng 21 giờ.

Sử dụng chung với các thuốc chống động kinh khác:

Sử dụng phối hợp liều lặp lại topiramat 100 - 400 mg x 2 lần/ ngày với phenytoin hoặc carbamazepin làm tăng tỷ lệ thuận với liều nồng độ huyết tương của topiramat.

Đối tượng đặc biệt:

Bệnh nhân suy thận:

Độ thanh thải huyết tương và độ thanh thải qua thận của topiramat giảm ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận vừa và nặng (Clcr ≤ 70 mL/ phút). Do đó, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định có thể cao hơn khi sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy thận. Ngoài ra, bệnh nhân suy thận cần nhiều thời gian hơn để đạt được trạng thái ổn định của mỗi liều. Ở bệnh nhân suy thận vừa và nặng, khuyến cáo nên giảm một nửa liều khởi đầu và liều duy trì. Topiramat được loại bỏ khỏi huyết tương hiệu quả bằng thẩm phân máu. Thẩm phân máu kéo dài có thể làm giảm nồng độ topiramat xuống dưới mức cần thiết để duy trì tác dụng chống co giật. Để tránh sự giảm nhanh nồng độ huyết tương khi thẩm phân máu, có thể cần dùng một liều bổ sung topiramat. Liều điều chỉnh thực tế cần phải chú ý:

• Thời gian của giai đoạn chạy thận.
• Tốc độ thanh thải của hệ thống chạy thận được dùng.
• Độ thanh thải hiệu dụng qua thận của topiramat khi bệnh nhân được chạy thận.

Bệnh nhân suy gan:

Độ thanh thải huyết tương của topiramat giảm trung bình 26% ở bệnh nhân suy gan vừa đến nặng. Vì vậy nên thận trọng khi sử dụng topiramat ở bệnh nhân suy gan.

Người cao tuổi:

Độ thanh thải huyết tương của topiramat không đổi ở người cao tuổi không có bệnh thận.

Trẻ em (dược động học của trẻ em đến 12 tuổi):

Dược động học của topiramat ở trẻ em, giống như người lớn sử dụng thuốc trong điều trị bổ sung, là tuyến tính, với độ thanh thải không phụ thuộc liều và nồng độ huyết tương trạng thái ổn định tăng tỷ lệ thuận với liều. Tuy nhiên, trẻ em có độ thanh thải cao hơn và thời gian bán thải ngắn hơn. Kết quả nồng độ huyết tương topiramat ở cùng một liều mg/ kg có thể thấp hơn ở trẻ em so với người lớn. Cũng như ở người lớn, các thuốc chống động kinh cảm ứng enzym gan làm giảm nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định.