Thuốc Cellcept 250mg Roche dự phòng hiện tượng thải ghép cấp tính (10 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

• Cellcept được chỉ định để dự phòng hiện tượng thải ghép cấp tính và để điều trị tình trạng thải ghép lần đầu hoặc đáp ứng kém với điều trị ở những bệnh nhân ghép thận không cùng hệ thống.
• Cellcept được chỉ định để dự phòng hiện tượng thải ghép cấp tính ở những bệnh nhân ghép tim không cùng huyết thống. Ở những bệnh nhân được điều trị, NMF giúp cải thiện khả năng sống trong năm đầu tiền sau khi được ghép tim.
• Cellcept được chỉ định để dự phòng thải ghép cấp tính ở những bệnh nhân ghép gan không cùng huyết thống.
• Cellcept cần được sử dụng đồng thời với Cyclosporin và Corticosteroid.

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Mycophenolate mofetil (MMF) là dạng este 2-morpholinoethyl của mycophenolic axit (MPA).

MPA là một chất ức chế enzym inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) với tính chất ức chế mạnh, chọn lọc, không cạnh tranh và có khả năng phục hồi, vì vậy, thuốc ức chế con đường de novo của quá trình tổng hợp guanosine nucleotide.

Cơ chế MPA ức chế hoạt tính enzyme của IMPDH dường như làdo MPA có khả năng bắt chước về mặt cấu trúc của cả đồng yếu tố nicotinamide adenine dinucleotide lẫn một phân tử nước xúc tác. Điều này sẽ ngăn cản sự oxy hoá IMP thành xanthose-5 -monophosphate là bước chính trong con đường denovo của quá trình tổng hợp guanosine nucleotide.

MPA có tác dụng kìm hãm dòng lympho bào mạnh hơn đối với các dòng tế bào khác bởi vì tế bào lympho T và lympho B bị lệ thuộc rất nhiều vào sự tăng sinh của chúng trong con đường de novo của quá trình tổng hợp purines, trong khi những dòng tế bào khác có thể tận dụng những con đường tái tạo khác.

Những nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng

Trong các thử nghiệm lâm sàng về điều trị dự phòng các giai đoạn thải trừ mảnh ghép trong ghép thận, tim và gan, CellCept đã được dùng phối hợp với globulin kháng tế bào tuyến ức, OKT3, ciclosporin và corticosteroids để điều trị những giai đoạn thải ghép thận khó điều trị.

Trước khi điều trị với CellCept, bệnh nhân đã được dùng globulin kháng tế bào lympho, globulin kháng tế bào tuyến ức và OKT3. Sau đó, CellCept được sử dụng cùng với daclizumab và tacrolimus trong những thử nghiệm lâm sàng này.

Dự phòng thai ghép tạng

Bệnh nhân trưởng thành:

Tính an toàn và hiệu quả của CellCept khi dùng phối hợp với corticosteroid và ciclosporin để điều trị dự phòng thải ghép tạng đã được đánh giá ở những bệnh nhân được ghép thận trong ba thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đối, đa trung tâm; ở những bệnh nhân được ghép tim trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đội, đa trung tâm; và ở những bệnh nhân được ghép gan trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm.

Bệnh nhi:

An toàn, dược động học, hiệu quả điều trị của CellCept trong phối hợp điều trị với corticosteroid và ciclosporin trong phòng chống thải ghép ở bệnh nhi ghép thận được đánh giá trong nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm trên 100 bệnh nhân (tuổi từ 3 tháng – 18 tuổi)

Ghép thận

Bệnh nhân trưởng thành:

Ba thử nghiệm so sánh hai mức liều dùng đường uống của CellCept (1g x 2 lần mỗi ngày và 1,5g x 2 lần mỗi ngày) kết hợp với azathioprine (2 thử nghiệm) hoặc giả dược (1 thử nghiệm) và dùng phối hợp với ciclosporin và corticosteroid để điều trị dự phòng những giai đoạn thải ghép cấp tính.

Kết cuộc chính về hiệu quả của thuốc là tỷ lệ số bệnh nhân trong từng nhóm trị liệu bị thất bại với điều trị trong vòng 6 tháng đầu sau khi ghép tạng (thất bại với điều trị được xác định khi: Có sự thải ghép cấp trong quá trình điều trị được khẳng định qua sinh thiết; hoặc khi bệnh nhân tử vong hoặc mất tạng ghép; hoặc khi bệnh nhân phải kết thúc sớm, không theo tiếp được cuộc thử nghiệm vì bất kỳ lý do nào, mà không có tình trạng thải ghép được khẳng định qua sinh thiết trước đó).

CellCept được nghiên cứu trong ba liệu trình điều trị sau: (1) cho dùng globulin kháng tế bào tuyến ức/sau đó dùng MMF hoặc azathioprine/ciclosporin/corticosteroids, (2) MMF hoặc azathioprine/ciclosporin/corticosteroids, và (3) MMF hoặc giả dược/ciclosporin/corticosteroids.

CellCept, khi phối hợp với corticosteroids và ciclosporin làm giảm (có ý nghĩa về mặt thống kê ở mức <0,05) tỷ lệ thất bại với điều trị trong vòng 6 tháng đầu sau khi ghép tạng.

Bảng dưới đây tóm tắt kết quả của những thử nghiệm này.

Những bệnh nhân phải ngừng điều trị sớm đã được theo dõi về tình trạng tử vong hoặc mất tạng ghép, và người ta đã tóm tắt riêng rẽ tỷ lệ lũy tích tình trạng mất tạng ghép và tình trạng tử vong.

Những bệnh nhân phải ngừng điều trị sớm đã không được theo dõi về tình trạng thải ghép cấp tính sau khi ngưng thuốc.

Số bệnh nhân trong nhóm dùng CellCept phải ngưng điều trị (không có tình trạng thải ghép được khẳng định qua sinh thiết trước đó, tử vong hoặc mất tạng ghép) nhiều hơn so với số bệnh nhân phải ngưng điều trị trong nhóm chứng, với tỷ lệ cao nhất trong nhóm dùng CellCept 3g/ngày. Do đó, tỷ lệ thải ghép cấp tính có thể được đánh giá không đúng mức, đặc biệt là ở nhóm dùng CellCept 3g/ngày.

Tỷ lệ lũy tích của tình trạng mất tạng ghép và tử vong trong 12 tháng đã được trình bày trong bảng dưới đây. Không thiết lập được sự vượt trội của CellCept về tỷ lệ mất tạng ghép và tỷ lệ bệnh nhân tử vong.

Về số lượng, những bệnh nhân dùng CellCept 2g/ngày và 3g/ngày có kết quả tốt hơn so với nhóm chứng trong cả ba thử nghiệm; bệnh nhân dùng CellCept 2g/ngày có kết quả tốt hơn bệnh nhân dùng CellCept 3g/ngày trong hai trong số ba thử nghiệm này.

Những bệnh nhân phải kết thúc điều trị sớm ở tất cả các nhóm đều có kết quả kém với hiện tượng mất tạng ghép và tử vong trong vòng một năm.

Kết cục chính về hiệu quả được đo lường bằng tỷ lệ bệnh nhân xảy ra thải ghép cấp tính trong 6 tháng đầu sau cấy ghép.

Tỷ lệ thải ghép có bằng chứng mô học tương tự như trên các nhóm khác (3 tháng đến <6 tuổi, 6 tuổi đến < 12 tuổi, 12 tuổi đến < 18 tuổi). Tỷ lệ thải ghép có bằng chứng mô học toàn phần trên bệnh nhân 6 tháng tương đương với ở bệnh nhân trưởng thành.

Tỷ lệ hỏng tạng ghép (5%) và tử vong (2%) ở bệnh nhân 12 tháng tuổi sau khi ghép thận tương tự như tỷ lệ quan sát thấy trên bệnh nhân trưởng thành ghép thận.

Ghép tim

Một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, so sánh, nhóm tương đương, đa trung tâm đã được tiến hành trên những bệnh nhân được ghép tim lần đầu. Tổng số bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm là 650 người, trong đó có 72 người chưa bao giờ được điều trị bằng thuốc thử nghiệm và 578 người được điều trị bằng thuốc thử nghiệm.

Những bệnh nhân được dùng CellCept 1,5g x 2 lần mỗi ngày (n=289) hoặc azathioprine 1,5-3mg/kg/ngày (n=289) phối hợp với ciclosporin và corticosteroids là liệu pháp duy trì ức chế miễn dịch. Hai kết cuộc chính về hiệu quả là:

(1) tỷ lệ số bệnh nhân sau khi ghép tim có ít nhất một lần bị thải ghép đã được khẳng định qua sinh thiết cơ màng trong cơ tim có tổn hại huyết động lực, hoặc được tái ghép hoặc tử vong, trong vòng 6 tháng đầu; và (2) tỷ lệ bệnh nhân tử vong hoặc tái phép trong vòng 12 tháng sau khi được ghép tim.

Những bệnh nhân phải kết thúc điều trị sớm được theo dõi về tình trạng thải ghép dị mô trong vòng 6 tháng và về tử vong trong vòng 1 năm.

1. Thải ghép: Không có sự khác biệt nào giữa CellCept và Azathioprine (AZA) trên tình trạng thái ghép được khẳng định qua sinh thiết, có tổn hại huyết động lực, như đã được trình bày trong bảng sau:

Tổn hại đến huyết động lực xảy ra nếu có một trong các tiêu chuẩn sau: áp lực góc chêm mao mạch phổi 220mm hoặc tăng 25%; chỉ số tim 2,0l/phútm hoặc giảm 25%, phân suất tống máu <30%; độ bão hòa oxy động mạch phổi<60% hoặc giảm 25%; mới xuất hiện tiếng ngựa phi Sở; thu ngắn phân đoạn<20% hoặc giảm 25%; cần phải được hỗ trợ co cơ tim để cải thiện tình trạng lâm sàng.

2. Sống sót: Ở những bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tình trạng tử vong và tái ghép tim giữa nhóm bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với MMF và nhóm bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với AZA.

Ở những bệnh nhân được dùng thuốc thử nghiệm, giới hạn dưới của 97,5% khoảng tin cậy của sự khác biệt giữa tử vong và tái ghép tim là 0,9 trong vòng 1 năm, cho thấy rằng MMF có ưu điểm hơn AZA ở những bệnh nhân này, điều này được trình bày ở bảng dưới đây:

Ghép gan: Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, so sánh, nhóm tương đương, đa trung tâm về những bệnh nhân được ghép gan lần đầu tiên đã được tiến hành tại 16 trung tâm ở Mỹ, 2 trung tâm ở Canada, 4 trung tâm ở Châu Âu và 1 trung tâm ở Úc.

Tổng số bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu này là 565 người và 564 người được dùng thuốc nghiên cứu. Những bệnh nhân này hoặc là được tiêm tĩnh mạch CellCept 1g x 2 lần mỗi ngày trong 14
ngày, sau đó uống CellCept 1,5g x 2 lần mỗi ngày hoặc là được tiêm tĩnh mạch azathioprine 1-2mg/kg/ngày, sau đó uống azathioprine 1-2mg/kg/ngày; kết hợp với ciclosporin và corticosteroid là liệu pháp duy trì ức chế miễn dịch.

Hai mục tiêu đánh giá chính là: (1) tỷ lệ bệnh nhân trong vòng 6 tháng đầu sau khi ghép gan có một hoặc nhiều giai đoạn thải ghép đã được khẳng định qua sinh thiết và đã được điều trị, hoặc được tái ghép hoặc tử vong; và (2) tỷ lệ bệnh nhân bị mất tạng ghép (tử vong hoặc được tái ghép) trong vòng 12 tháng sau khi được ghép gan.

Những bệnh nhân phải kết thúc điều trị sớm được theo dõi về tình trạng mất tạng ghép (tử vong hoặc được tái ghép) trong vòng 1 năm. Kết quả: Trong phân tích cơ bản (trên nhóm được dự định điều trị), CellCept dùng phối hợp với corticosteroids và ciclosporin có ưu điểm vượt trội hơn azathioprine trong việc điều trị dự, phòng thải ghép cấp tính (p=0,025) và tương đương với azathioprine trong việc duy trì sự sống cho bệnh nhân.

Điều trị thải ghép tạng khó điều trị

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh giữa MMF 3g mỗi ngày và corticosteroid tiêm tĩnh mạch đã được tiến hành trên 150 bệnh nhân được ghép thận bị thải ghép dị mô tế bào, cấp tính, khó điều trị.

Mục tiêu chính trong nghiên cứu này là tỷ lệ bệnh nhân còn sống với tạng ghép còn chức năng hoạt động trong vòng 6 tháng sau khi tham gia nghiên cứu.

Kết quả: Tỷ lệ mất tạng ghép trong nhóm chứng thấp hơn mong đợi; và phân tích cơ bản dựa trên test tỷ lệ xác suất liên tục cho thấy có xu hướng sống sót với tạng ghép được cải thiện trong nhóm dùng MMF (p=0,081).

Một phân tích phụ, sử dụng test Cochran-Mantel-Haenzel (không được điều chỉnh để theo dõi liên tục) cho thấy có sự giảm 45% tỷ lệ bị mất tạng ghép hoặc tử vong trong vòng 6 tháng sau khi tham gia nghiên cứu trong nhóm MMF (p=0,062).

Dược động học

Dược động học của mycophenolate mofetil (MMF) đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân ghép thận, tim và gan.

Nhìn chung, dược động học của MPA ở bệnh nhân ghép tim và ghép thận thì giống nhau. Trong giai đoạn ngay trước khi ghép, những bệnh nhân ghép gan uống một liều MMF 1,5g hoặc tiêm tĩnh mạch một liều MMF1g có nồng độ MPA tương đương so với những bệnh nhân ghép thận dùng 1g MMF đường uống hoặc đường tĩnh mạch.

Hấp thu

Sau khi được dùng theo đường uống và đường truyền, mycophenolate mofetil được hấp thu nhanh và rộng và chuyển hoàn toàn thành chất chuyển hóa có hoạt tính, đó là MPA. Sinh khả dụng trung bình của mycophenolate mofetil dùng đường uống, dựa vào AUC của MPA, là 94% so với mycophenolate mofetil dùng theo đường tĩnh mạch.

Mycophenolate mofetil có thể được đánh giá một cách hệ thống sau khi truyền tĩnh mạch. Tuy nhiên, sau khi uống, nồng độ thuốc thấp hơn mức giới hạn xác định(0,4 ng/ml).

Thời gian đầu sau khi ghép (< 40 ngày), những bệnh nhân ghép thận, tim và gan có giá trị AUC trung bình của MPA thấp hơn khoảng 30% và mức Cmax thấp hơn khoảng 40% so với khoảng thời gian sau ghép lâu hơn (sau 3-6 tháng).

Giá trị AUC của MPA đạt được sau khi dùng CellCept đường truyền tĩnh mạch 1g x hai lần mỗi ngày, với tốc độ truyền được khuyến cáo cho bệnh nhân thận ngay sau khi ghép, tương đương với AUC của MPA sau khi được dùng đường uống.

Ở những bệnh nhân ghép gan, dùng 1g Cellcept đường tĩnh mạch, hai lần mỗi ngày, sau đó uống 1,5g CellCept hai lần mỗi ngày cho thấy giá trị AUC của MPA tương đương với giá trị được ghi nhận ở những bệnh nhân ghép thận được dùng 1g CellCept hai lần mỗi ngày.

Thức ăn không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu (AUC của MPA) của mycophenolate mofetil khi được dùng với liều 1,5g dùng ngày 2 lần cho các bệnh nhân ghép thận. Tuy nhiên, nồng độ đỉnh của MPA giảm khoảng 40% khi có mặt thức ăn.

Tương đương của dạng bào chế đường uống Tương đương sinh học của CellCept dùng đường uống đã được đánh giá. Hai viên nén 500 mg được chứng minh tương đương với 4 viên nang 250 mg.

Phân phối

Nhờ có sự tái hấp thu qua vòng tuần hoàn gan-ruột, nồng độ MPA huyết tương thường tăng lên khoảng 6-12 giờ sau khi dùng thuốc. AUC của MPA giảm đi gần 40% khi sử dụng đồng thời cholestyramine (4g ba lần một ngày) phù hợp với sự gián đoạn của vòng tái tuần hoàn gan-ruột. Ở nồng độ có tác dụng trên lâm sàng, 97% MPA gắn với albumin huyết tương.

Chuyển hóa

MPA được chuyển hóa bởi glucuronyl transferase (isoform đồng phân UGT1A9) thành dạng không hoạt tính phenolic glucuronide của MPA (MPAG). Trên in vivo, MPAG được chuyển ngược thành MPA tự do thông qua vòng tái tuần hoàn gan-ruột. Một lượng nhỏ acylglucuronide (AMPAG) cũng được hình thành.

AMPAG là chất có hoạt tính dược lý và được cho là chất gây ra một số tác dụng không mong muốn của MMF (tiêu chảy, giảm bạch cầu).

Thải trừ

Dùng mycophenolate mofetil đường uống có gắn phóng xạ có thể thu được hoàn toàn lượng thuốc đã dùng, với 93% lượng thuốc được tìm thấy trong nước tiêu và 6% được tìm thấy trong phân.

Phần lớn (khoảng 87%) của liều thuốc được thải trừ qua nước tiêu dưới dạng MPAG. Một số lượng không đáng kể (< 1% của liều) được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng MPA

Ở các nồng độ điều trị lâm sàng, MPA và MPAG không bị đào thải bởi quá trình lọc máu. Tuy nhiên, với nồng độ MPAG cao (> 100kg/ml), một lượng nhỏ MPAG cũng bị loại bỏ. Do thuốc qua vòng tuần hoàn gan ruột, những thuốc lấy đi acid mật, ví dụ như cholestyramine, làm giảm AỤC của MPA.

Thải trừ MPA phụ thuộc vào nhiều chất vận chuyển. Vận chuyển anion hữu cơ polypeptide (OATPs) và protein 2 liên quan đến đa đề kháng thuốc (MRP2) cũng liên quan đến việc thải trừ MPA; đồng phân CATP, MRP2 và protein kháng ung thư vú (BCRP) là những chất vận chuyển liên quan đến việc bài tiết mật của glucuronides.

Protein 1 đã đề kháng thuốc (MDR1) cũng có thể vận chuyển MPA, nhưng vai trò của chất này dường như được giới hạn trong quá trình hấp thu. Ở thận MPA và các chất chuyển hóa có thể tương tác với chất vận chuyển anion hữu cơ ở thận,

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân bị suy thận nặng

Trong một nghiên cứu dùng liều đơn (mỗi nhóm 6 đối tượng), nồng độ AỤC trung bình của MPA được quan sát sau khi dùng đường uống ở những bệnh nhân bị suy thận mạn tính năng (mức lọc cầu thận < 25ml/phút 1,73m), ở mức cao hơn 28-75% so với nồng độ này quan sát được ở những đối tượng khỏe mạnh hay ở những bệnh nhân có suy thận mức độ nhẹ hơn.

Tuy nhiên, nồng độ trung bình AUC của MPAG khi dùng liều đơn ở những bệnh nhân suy thận nặng cao hơn gấp 3-6 lần so với những trường hợp khỏe mạnh hoặc bị suy thận nhẹ, phù hợp với sự thải trừ của MPAG qua thận đã được biết.

Dược động học khi dùng nhiều liều mycophenolate mofetil ở bệnh nhân suy thận mạn tính năng chưa được nghiên cứu.

Những bệnh nhân có chức năng thận phục hồi chậm sau ghép

Ở những bệnh nhân có chức năng thận phục hồi chậm sau ghép, AUC0-12 trung bình trong huyết tương của MPA tương đương với nồng độ ở những bệnh nhân có chức năng tạng ghép phục hồi bình thường.

Có thể có tăng nhẹ nồng độ MPA huyết tương và MPA tự do ở những bệnh nhân có chức năng thận phục hồi chậm sau ghép. Không cần điều chỉnh liều của CellCept. AUCo-12 trung bình của MPAG trong huyết tương cao gấp 2-3 lần so với những bệnh nhân có chức năng thận ghép hồi phục bình thường sau ghép thận.

Ở những bệnh nhân sau ghép thận mà tạng ghép không hồi phục chức năng, nồng độ trong huyết tương của MPAG được tích lũy; sự tích lũy của MPA, nếu có thì nhỏ hơn nhiều.

Bệnh nhân bị suy gan

Nhìn chung, dược động học của MPA và MPAG không bị ảnh hưởng bởi bệnh nhu mô gan ở những người tình nguyện bị xơ gan do rượu khi dùng MMF đường uống hoặc đường tiêm tĩnh mạch. Ảnh hưởng của bệnh gan đối với quá trình này có thể tùy theo từng bệnh cụ thể. Bệnh gan với tổn thương chủ yếu ở đường mật, ví dụ như như xơ gan ứ mật tiên phát, có thể gây ra một ảnh hưởng khác.

Bệnh nhi (< 18 tuổi)

Các thông số dược động học được đánh giá trên 55 bệnh nhi ghép thận (trong khoảng từ 1 tuổi đến 18 tuổi) sử dụng 600 mg/mo mycophenolate mofetil đường uống hai lần mỗi ngày (liều tối đa lên đến 1g hai lần mỗi ngày). Liều này đạt được giá trị AUC của MPA tương tự như trên bệnh nhân trưởng thành ghép thận dùng CellCept liệu 1g hai lần mỗi ngày trong giai đoạn sớm và muộn sau ghép thận.

Giá trị AUC của MPA giữa các nhóm tuổi tương tự nhau trong giai đoạn sớm và muộn sau ghép thận.

Người già (> 65 tuổi)

Dược động học ở người già chưa được đánh giá một cách chính thức.